Een onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van TMP-301 te onderzoeken in vergelijking met placebo bij volwassen patiënten met een alcoholgebruiksstoornis (LIBERATE-A)

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) met de bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek. Een blaastest moet negatief zijn (<0,01%) op het moment van ondertekening van de ICF.
2. Volwassen vrouw of man, van 18 tot en met 65 jaar, op het moment van screening.
3. Alcoholgebruiksstoornis, matig of ernstig volgens diagnostische DSM-5-criteria (met behulp van het gestructureerde klinische interview voor diagnostisch interview DSM-5-CT) bij screening.

4. Tenminste 8 dagen zwaar drinken gedurende de afgelopen 4 weken (volgens tijdlijn follow-back) bij screening.

   • Dagen voor zwaar drinken (HDD): ≥4 drankjes/dag voor vrouwen, ≥5 drankjes/dag voor mannen.
   • Een standaarddrank wordt gedefinieerd als 12 ounces (350 ml) 5% bier, 5 ounces (150 ml) 12% wijn, of 1,5 ounces (44 ml) 80-proof (40%) gedistilleerde drank.
5. Behandeling zoeken voor AUD, met de wens om het alcoholgebruik tijdens de screening te verminderen of te staken.
6. Zelfgerapporteerd (TLFB) geen dagen van zwaar drinken gedurende de afgelopen 7 dagen en ademanalyse <0,01% bij baseline.
7. BMI van ≥18,0 tot ≤40,0 kg/m2 bij screening.

8. Geen klinisch significante bevindingen (naar de mening van de onderzoeker) bij lichamelijk onderzoek, ECG, vitale functies of klinische laboratoriumtests bij screening. Er moet aan de volgende criteria worden voldaan:

   • Systolische bloeddruk (SBP) 90-140 mmHg, en diastolische bloeddruk (DBP) 50-90 mmHg, inclusief (gemiddelde van drie metingen) bij screening en baseline.
   • Alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransferase (AST) < 3x de bovengrens van normaal, en totaal bilirubine < bovengrens van normaal.
   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Negatieve urinedrugsscreening bij screening (cannabis en cotinine zijn toegestaan).
9. Kan goed communiceren en begrijpt schriftelijke instructies.

10. Ga ermee akkoord zeer effectieve anticonceptie toe te passen, te beginnen bij de screening en dit voort te zetten gedurende 30 dagen (vrouwen) of 90 dagen (mannen) nadat de onderzoeksbehandeling is beëindigd.

    • Voor vrouwtjes een van de volgende zaken (donatie van eieren/eicellen is niet toegestaan):

      • Onthouding van heteroseksuele omgang.
      • Postmenopauzaal: afwezigheid van menstruatie ≥ 12 maanden (zonder een alternatieve medische aandoening) en follikelstimulerend hormoon (FSH) ≥ 40 mIU/ml bij screening.
      • Chirurgisch steriel: bilaterale ovariëctomie, salpingectomie, afbinden van de eileiders of hysterectomie ≥180 dagen vóór screening.
      • Anticonceptie-implantaat of spiraaltje.

    • Voor mannen: een van de volgende zaken (er is geen spermadonatie toegestaan):

      • Onthouding van heteroseksuele omgang.
      • Mannencondoom met zaaddodend middel of mannencondoom met vaginaal zaaddodend middel (gel, schuim of zetpil).
      • Chirurgisch steriel: post-vasectomie of bilaterale orchiectomie ≥180 dagen vóór screening.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van overgevoeligheid voor TMP-301 of andere mGluR5-antagonisten.

2. Bewijs van suïcidaal risico zoals beoordeeld door de Columbia-Suicide Severity Rating Scale bij screening of baseline, als volgt:

   • Sectie zelfmoordgedachten: "Ja" op item 4 of 5 indien binnen 6 maanden na screening of tussen screening en baseline.
   • Sectie suïcidaal gedrag: 'Ja' op elk item (behalve niet-suïcidaal zelfbeschadigend gedrag) indien binnen 2 jaar na screening of tussen screening en baseline.

3. Aanzienlijk risico op acuut alcoholontwenningssyndroom (een van de volgende):

   • Elke voorgeschiedenis van Delirium Tremens of toevallen als gevolg van alcoholontwenning.
   • Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol (CIWA-Ar) score >7 bij screening of baseline.
4. Een voorgeschiedenis van convulsies, behalve koortsstuipen als kind.

5. Andere (niet-alcoholische) middelengebruiksstoornissen (volgens DSM-5) als volgt:

   • Elke stoornis in het gebruik van cocaïne of stimulerende middelen of de aanwezigheid van cocaïne of stimulerende middelen in de urine tijdens de screening.
   • Matige of ernstige gebruiksstoornis van alle andere middelen (mild toegestaan).

6. Gebruik van het volgende in de afgelopen 90 dagen of ≥ 5 keer de halfwaardetijd voorafgaand aan randomisatie:

   • Farmacotherapie voor elke stoornis in het middelengebruik (bijvoorbeeld: disulfiram, acamprosaat, modafinil, topiramaat of baclofen).
   • Gebruik van voorgeschreven methylfenidaat of een ander stimulerend middel.
   • Gebruik van een Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)-agonist voor elke indicatie.

7. Een verleden of huidige voorgeschiedenis van een mentale, gedrags- of neurologische ontwikkelingsstoornis zoals gedefinieerd in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vijfde editie (DSM-5) of een significant risico op het ontwikkelen van een psychose (beoordeeld door het PRIME-scherm) of een persoonlijke geschiedenis van psychotische symptomen (hallucinaties of wanen) met of zonder een formele psychiatrische diagnose.

   • Personen met AUD of milde stoornissen in het gebruik van andere middelen (behalve cocaïne of stimulerende middelen) kunnen deelnemen.
   • Individuen met goed gecontroleerde depressie of angstgevoelens kunnen volgens de onderzoeker deelnemen.

8. Vereist behandeling met psychoactieve medicijnen, inclusief medicijnen tegen epilepsie (behalve medicijnen die worden gebruikt voor de kortdurende behandeling van slapeloosheid).

   • Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zijn toegestaan ​​als ze gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling een adequate stabiele dosis hebben.

9. Het starten of veranderen van de intensiteit van psychotherapie of andere niet-medicamenteuze therapieën binnen 6 weken voorafgaand aan de inschrijving of de onwil om de huidige psychotherapeutische en niet-medicamenteuze therapieniveaus te handhaven vanaf de screening tot en met of op enig moment tijdens de acute behandelfase van de studie.
10. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen of hulpmiddelen op het moment van screening, of binnen 5 halfwaardetijden na randomisatie, of binnen 30 dagen, afhankelijk van wat het langst is, of dat onderdeel is geweest van een klinisch onderzoek binnen 30 dagen na randomisatie.
11. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.
12. Recente geschiedenis of actieve klinisch significante manifestaties van metabolische, lever-, nier- (waaronder porfyrie), hematologische, long-, cardiovasculaire, gastro-intestinale, musculoskeletale, dermatologische, urogenitale, neurologische, oftalmische of oren-, neus- en keelaandoeningen (KNO-aandoeningen), of enige andere andere acute of chronische aandoening of medicijngebruik die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om dit klinische onderzoek te voltooien of eraan deel te nemen zou beperken.
13. Gelijktijdig gebruik van middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij deze definitief gestaakt kunnen worden voor de duur van het onderzoek.

14. Geschiedenis of huidige diagnose van ECG-afwijkingen bij screening die wijzen op een aanzienlijk veiligheidsrisico voor proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, zoals:

    • Gelijktijdige klinisch significante hartritmestoornissen, bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, en klinisch significant tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok zonder pacemaker.
    • Geschiedenis van familiaal lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van Torsades de Pointes.
    • QTcF > 450 msec (mannen); QTcF > 460 msec (vrouwtjes).
    • Opmerking: sinustachycardie, afwijking van de linkeras en niet-specifieke ST- of T-golfveranderingen zijn niet uitgesloten.
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van chronische hypertensie, tenzij deze goed onder controle is door een antihypertensieve behandeling met een stabiele dosis gedurende ≥3 maanden.
16. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in-situ baarmoederhalskanker), behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 5 jaar, ongeacht of er aanwijzingen waren voor lokaal recidief of metastasen.

17. Detecteerbaar antilichaam tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), antilichaam tegen het hepatitis C-virus (HCV Ab) of antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening.

    • Deelnemers in remissie van HCV of HIV, zoals aangetoond door een aanhoudende virologische respons (niet-detecteerbare virale lading), kunnen aan het onderzoek deelnemen.

18. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk zou kunnen veranderen, of die de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen in geval van deelname aan het onderzoek.

19. Noodzaak/plan om substraten van cytochroom P450 (CYP)1A2 of remmers van CYP3A4 te gebruiken. (Opmerking: CYP1A2-remmers zijn toegestaan, omdat niet wordt verwacht dat ze de blootstelling aan TMP-301 zullen verhogen tot boven wat in onderzoek TMP-301-HNV-101 veilig is gebleken en over het algemeen goed wordt verdragen.).

    • CYP1A2-substraten: (Blootstelling kan toenemen bij gebruik met TMP-301):

      o alosetron, duloxetine, melatonine, ramelteon, tasimelteon, tizanidine, pimozide, agomelatine, tacrine, clozapine, pirfenidon, theofylline, tacrine, ropivacaïne

    • CYP3A4-remmers: kunnen de blootstelling aan TMP-301 verhogen bij steady-state
    • grapefruitsap, sinaasappelsap uit Sevilla
    • ketoconazol, diltiazem, verapamil, claritromycine, itraconazol, erytromycine, fluconazol, ceritinib, cobicistat, idelalisib, indinavir. ritonavir, nefazodon, lopinavir, aprepitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, dronedarone, imatinib

20. Patiënt kan niet:

    • Anticipeer op eventuele significante problemen met transportarrangementen of beschikbare tijd om naar de onderzoekslocatie te reizen en maak plannen om binnen de komende maanden te verhuizen naar een locatie die voortdurende deelname aan het onderzoek onpraktisch zou maken.
    • Wees betrokken bij eventuele onopgeloste juridische problemen die de voortzetting of voltooiing van de studie in gevaar kunnen brengen.
    • Heeft u lopende aanklachten wegens geweldsmisdrijven (exclusief overtredingen van rijden onder invloed).
    • Een rechtszaak heeft met een hangende beslissing die deelname aan of naleving van het onderzoek zou kunnen verbieden.
21. De woonsituatie maakt het naar het oordeel van de onderzoeker niet mogelijk om zich aan studiebezoeken te houden.
22. Is eerder behandeld in dit onderzoek of gerandomiseerd of behandeld in een ander onderzoek waarbij TMP-301 werd gebruikt (dat wil zeggen dat de proefpersoon mogelijk geen onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen en zich vervolgens opnieuw heeft ingeschreven).
23. Elke aandoening die niet in het protocol is geïdentificeerd en die naar de mening van de onderzoeker de evaluatie en interpretatie van de onderzoeksgegevens zou verstoren of de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen.