Tutkimus TMP-301:n turvallisuuden ja tehon tutkimiseksi lumelääkkeeseen verrattuna aikuispotilailla, joilla on alkoholinkäyttöhäiriö (LIBERATE-A)

Sisällön kriteerit:

1. Allekirjoitetun ja päivätyn informed Consent Form (ICF) -lomakkeen toimittaminen, jossa ilmoitetaan halukkuudesta noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja saatavuus tutkimuksen ajan. Alkometritestin tulee olla negatiivinen (<0,01 %) ICF-allekirjoituksen yhteydessä.
2. Aikuinen nainen tai mies, 18-65-vuotiaat, seulonnan aikaan.
3. Alkoholinkäyttöhäiriö, kohtalainen tai vaikea DSM-5-diagnostisten kriteerien mukaan (käyttämällä strukturoitua kliinistä haastattelua DSM-5-CT-diagnostiseen haastatteluun) seulonnassa.

4. Vähintään 8 runsasta juomapäivää viimeisten 4 viikon aikana (aikajanan seuranta) seulonnassa.

   • Raskaat juomapäivät (HDD): ≥4 juomaa/päivä naisille, ≥5 juomaa/päivä miehille.
   • Normaali juoma määritellään 12 unssia (350 ml) 5-prosenttista olutta, 5 unssia (150 ml) 12-prosenttista viiniä tai 1,5 unssia (44 ml) 80-prosenttista (40-prosenttista) tislattua alkoholijuomaa.
5. Hakee hoitoa AUD:n takia, haluten vähentää tai lopettaa alkoholin käyttöä seulonnassa.
6. Itseraportoitu (TLFB), ei runsasta alkoholinkäyttöä viimeisten 7 päivän aikana ja alkometri <0,01 % lähtötilanteessa.
7. BMI ≥18,0 - ≤40,0 kg/m2 seulonnassa.

8. Ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä (tutkijan mielestä) fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssä, elintoiminnoissa tai kliinisissä laboratoriotesteissä seulonnan yhteydessä. Seuraavat kriteerit on täytettävä:

   • Systolinen verenpaine (SBP) 90-140 mmHg ja diastolinen verenpaine (DBP) 50-90 mmHg, mukaan lukien (kolmen lukeman keskiarvo) seulonnassa ja lähtötilanteessa.
   • Alaniinitransaminaasi (ALT) ja aspartaattitransferaasi (AST) < 3x normaalin yläraja ja kokonaisbilirubiini < normaalin yläraja.
   • Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Negatiivinen virtsan huumeseulonta seulonnassa (kannabis ja kotiniini ovat sallittuja).
9. Pystyy kommunikoimaan hyvin ja ymmärtämään kirjallisia ohjeita.

10. Sovi harjoittelemaan erittäin tehokasta ehkäisyä, joka alkaa seulonnasta ja jatkuu 30 päivää (naiset) tai 90 päivää (miehet) tutkimushoidon päättymisen jälkeen.

    • Naisille jokin seuraavista (munien/munasolujen luovuttaminen ei ole sallittua):

      • Pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä.
      • Postmenopausaalinen: kuukautisten puuttuminen ≥ 12 kuukautta (ilman vaihtoehtoista sairautta) ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ≥ 40 mIU/ml seulonnassa.
      • Kirurgisesti steriili: molemminpuolinen munanpoisto, salpingektomia, munanjohtimien ligaation tai kohdunpoisto ≥ 180 päivää ennen seulontaa.
      • Ehkäisyimplantti tai kohdunsisäinen laite.

    • Miehille jokin seuraavista (siittiöiden luovutusta ei sallita):

      • Pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä.
      • Mieskondomi spermisidillä tai miesten kondomi emättimen siittiöiden torjunta-aineella (geeli, vaahto tai peräpuikko).
      • Kirurgisesti steriili: vasektomia tai molemminpuolinen orkiektomia ≥ 180 päivää ennen seulontaa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi yliherkkyys TMP-301:lle tai muille mGluR5-antagonisteille.

2. Todisteet itsemurhariskistä Columbia-Suicide Severity Rating Scale -luokitusasteikolla arvioituna seulonnassa tai lähtötilanteessa seuraavasti:

   • Itsemurha-ajatusten osio: "Kyllä" kohdassa 4 tai 5, jos 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai seulonnan ja lähtötilanteen välillä.
   • Itsemurhakäyttäytyminen -osio: "Kyllä" missä tahansa kohdassa (paitsi ei-itsemurhasta itsetuhoista käyttäytymistä), jos se on kahden vuoden sisällä seulonnasta tai seulonnan ja lähtötilanteen välillä.

3. Merkittävä akuutin alkoholivieroitusoireyhtymän riski (jompikumpi seuraavista):

   • Mikä tahansa Delirium Tremens -tapaus tai alkoholin vieroituskohtaukset.
   • Clinical Institute Drawal Assessment for Alcohol (CIWA-Ar) -pistemäärä >7 seulonnassa tai lähtötilanteessa.
4. Kaikki kouristuskohtaukset, paitsi kuumekohtaukset lapsena.

5. Muut (alkoholittomat) päihteiden käytön häiriöt (DSM-5:n mukaan):

   • Mikä tahansa kokaiinin tai piristeen käyttöhäiriö tai kokaiinin tai stimulantin esiintyminen virtsan huumeiden seulonnassa seulonnan yhteydessä.
   • Kaikkien muiden aineiden kohtalainen tai vakava käyttöhäiriö (lievä sallittu).

6. Seuraavien käyttö viimeisten 90 päivän aikana tai ≥ 5 kertaa puoliintumisaika ennen satunnaistamista:

   • Lääkehoito minkä tahansa päihdehäiriön hoitoon (esim. disulfiraami, akamprosaatti, modafiniili, topiramaatti tai baklofeeni).
   • Määrätyn metyylifenidaatin tai muun stimulantin käyttö.
   • Minkä tahansa glukagonin kaltaisen peptidi 1 (GLP-1) -agonistin käyttö mihin tahansa indikaatioon.

7. Aiempi tai nykyinen mielenterveys-, käyttäytymis- tai hermoston kehityshäiriö, sellaisena kuin se on määritelty mielenterveyshäiriöiden diagnostisessa ja tilastollisessa käsikirjassa, 5. painos (DSM-5), tai merkittävä riski saada psykoosi (arvioitu PRIME-näytöllä) tai henkilökohtainen sairaushistoria psykoottiset oireet (hallusinaatiot tai harhaluulot) muodollisen psykiatrisen diagnoosin kanssa tai ilman.

   • Osallistua voivat henkilöt, joilla on AUD tai lievä muu päihteiden käyttöhäiriö (paitsi kokaiini tai piristeet).
   • Henkilöt, joilla on tutkijan mielestä hyvin hallinnassa oleva masennus tai ahdistus, voivat osallistua.

8. Vaatii hoitoa kaikilla psykoaktiivisilla lääkkeillä, mukaan lukien kaikki kouristuslääkkeet (paitsi unettomuuden lyhytaikaiseen hoitoon käytettävät lääkkeet).

   • Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI:t) ovat sallittuja, jos niillä on riittävä vakaa annos vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimushoitoa.

9. Psykoterapian tai muun lääkkeettömän hoidon aloitus tai intensiteetin muutos 6 viikon sisällä ennen ilmoittautumista tai haluttomuus ylläpitää nykyistä psykoterapeuttista ja ei-lääkehoitotasoa seulonnasta aina akuutin hoitovaiheen aikana tai milloin tahansa sen aikana. tutkimusta.
10. Muiden tutkimuslääkkeiden tai -laitteiden käyttö seulonnan aikana tai 5 puoliintumisajan sisällä satunnaistamisesta tai 30 päivän sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi, tai se on ollut osa kliinistä tutkimusta 30 päivän kuluessa satunnaistamisesta.
11. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.
12. Viimeaikaiset tai aktiiviset kliinisesti merkittävät aineenvaihdunnan, maksan, munuaisten (mukaan lukien porfyria), hematologisten, keuhkojen, sydän- ja verisuonisairauksien, maha-suolikanavan, tuki- ja liikuntaelinten, dermatologisten, urogenitaalisten, neurologisten, oftalmisten tai korva-, nenä- ja kurkkuhäiriöiden tai muiden sairauksien ilmenemismuodot muu akuutti tai krooninen sairaus tai lääkkeiden käyttö, joka tutkijan mielestä rajoittaisi potilaan kykyä suorittaa tämä kliininen tutkimus tai osallistua siihen.
13. Sellaisten aineiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, ellei niitä voida lopettaa pysyvästi tutkimuksen ajaksi.

14. Aiempi tai nykyinen diagnoosi EKG-poikkeavuuksista seulonnassa, joka osoittaa merkittävän turvallisuusriskin tutkimukseen osallistuville koehenkilöille, kuten:

    • Samanaikainen kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, esim. pitkäkestoinen kammiotakykardia ja kliinisesti merkittävä toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos ilman sydämentahdistinta.
    • Sukuperäinen pitkä QT-oireyhtymä tai tunnettu Torsades de Pointes -oireyhtymä.
    • QTcF > 450 ms (miehet); QTcF > 460 ms (naiset).
    • Huomaa: sinustakykardia, vasemman akselin poikkeama ja epäspesifiset ST- tai T-aallon muutokset eivät ole poissulkevia.
15. Potilaat, joilla on ollut krooninen verenpainetauti, elleivät ne ole olleet hyvin hallinnassa ottamalla verenpainelääkitystä vakaalla annoksella ≥ 3 kuukauden ajan.
16. Minkä tahansa elinjärjestelmän pahanlaatuinen kasvain (muu kuin paikallinen ihon tyvisolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä), hoidettu tai hoitamaton viimeisten 5 vuoden aikana, riippumatta siitä, onko ollut merkkejä paikallisesta uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä.

17. Havaittava hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), hepatiitti C -viruksen vasta-aine (HCV Ab) tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aine seulonnassa.

    • Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan HCV:n tai HIV:n remissiovaiheessa olevat henkilöt, jotka osoittavat jatkuvan virologisen vasteen (ei havaittavissa oleva viruskuorma).

18. Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka voi merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä tai joka voi vaarantaa tutkittavan, jos hän osallistuu tutkimukseen.

19. Tarvitset tai suunnittelet sytokromi P450 (CYP)1A2:n tai CYP3A4:n estäjien ottamista tai substraatteja. (Huomaa: CYP1A2:n estäjät ovat sallittuja, koska niiden ei odoteta lisäävän TMP-301-altistuksia yli sen, mikä on osoitettu turvalliseksi ja yleisesti hyvin siedetyksi tutkimuksessa TMP-301-HNV-101.).

    • CYP1A2-substraatit: (Altistuminen voi lisääntyä, kun sitä otetaan TMP-301:n kanssa):

      o alosetroni, duloksetiini, melatoniini, ramelteoni, tasimelteoni, titsanidiini, pimotsidi, agomelatiini, takriini, klotsapiini, pirfenidoni, teofylliini, takriini, ropivakaiini

    • CYP3A4:n estäjät: Saattaa lisätä TMP-301-altistusta vakaassa tilassa
    • greippimehu, Sevillan appelsiinimehu
    • ketokonatsoli, diltiatseemi, verapamiili, klaritromysiini, itrakonatsoli, erytromysiini, flukonatsoli, seritinibi, kobisistaatti, idelalisibi, indinaviiri. ritonaviiri, nefatsodoni, lopinaviiri, aprepitantti, siprofloksasiini, konivaptaani, krisotinibi, dronedaroni, imatinibi

20. Potilas ei voi:

    • Ennakoi mahdolliset merkittävät kuljetusjärjestelyihin tai tutkimuspaikalle käytettävissä olevaan matka-aikaan liittyvät ongelmat ja aiot muuttaa lähikuukausina paikkaan, joka tekisi tutkimukseen osallistumisen jatkamisesta epäkäytännöllistä.
    • Ole mukana kaikissa ratkaisemattomissa oikeudellisissa ongelmissa, jotka voivat vaarantaa tutkimuksen jatkamisen tai loppuun saattamisen.
    • sinulla on vireillä olevia syytteitä väkivaltarikoksista (ei mukaan lukien DUI-rikokset).
    • Onko sinulla oikeusjuttu, jossa on vireillä oleva päätös, joka voisi estää osallistumisen tai noudattamisen tutkimukseen.
21. Elintilanne estää tutkijan mielestä kyvyn noudattaa opintokäyntejä.
22. On aiemmin hoidettu tässä tutkimuksessa tai satunnaistettu tai käsitelty missä tahansa muussa tutkimuksessa, jossa käytettiin TMP-301:tä (eli henkilö ei ehkä ole saanut tutkimuslääkettä ja rekisteröitynyt sitten uudelleen).
23. Mikä tahansa ehto, jota ei ole tunnistettu pöytäkirjassa ja joka tutkijan mielestä häiritsisi tutkimustietojen arviointia ja tulkintaa tai saattaa vaarantaa tutkittavan.