En undersøgelse for at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​TMP-301 sammenlignet med placebo hos voksne patienter med alkoholmisbrug (LIBERATE-A)

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret Informed Consent Form (ICF) med en erklæret vilje til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed. En alkometertest skal være negativ (<0,01%) på tidspunktet for ICF-signering.
2. Voksen kvinde eller mand, 18 til 65 år inklusive, på screeningstidspunktet.
3. Alkoholforbrugsforstyrrelse, moderat eller alvorlig efter DSM-5 diagnostiske kriterier (ved hjælp af Structured Clinical Interview for DSM-5-CT diagnostisk interview) ved screening.

4. Mindst 8 tunge drikkedage i løbet af de foregående 4 uger (af Timeline Follow Back) ved screening.

   • Heavy Drinking Days (HDD): ≥4 drinks/dag for kvinder, ≥5 drinks/dag for mænd.
   • En standarddrik er defineret som 12 ounce (350 ml) 5% øl, 5 ounce (150 ml) 12% vin eller 1,5 ounce (44 ml) 80-proof (40%) destilleret spiritus.
5. Søger behandling for AUD, med et ønske om at reducere eller ophøre med alkoholforbrug ved screening.
6. Selvrapporteret (TLFB) ingen dage med tungt drikke i de sidste 7 dage og alkometer <0,01 % ved baseline.
7. BMI på ≥18,0 til ≤40,0 kg/m2 ved screening.

8. Ingen klinisk signifikante fund (efter investigatorens mening) på fysisk undersøgelse, EKG, vitale tegn eller kliniske laboratorietests ved screening. Følgende kriterier skal være opfyldt:

   • Systolisk blodtryk (SBP) 90-140 mmHg og diastolisk blodtryk (DBP) 50-90 mmHg, inklusive (gennemsnit af tre målinger) ved screening og baseline.
   • Alanintransaminase (ALT) og aspartattransferase (AST) < 3x øvre normalgrænse, og total bilirubin < øvre normalgrænse.
   • Estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Negativ urinmedicinscreening ved screening (cannabis og cotinin er tilladt).
9. Kan kommunikere godt og forstå skriftlige instruktioner.

10. Accepter at praktisere højeffektiv prævention, startende ved screening og fortsætter i 30 dage (kvinder) eller 90 dage (mænd) efter undersøgelsesbehandlingen er afsluttet.

    • For kvinder et af følgende (ingen donation af æg/æg er tilladt):

      • Afholdenhed fra heteroseksuelt samleje.
      • Postmenopausal: fravær af menstruation ≥ 12 måneder (uden en alternativ medicinsk tilstand) og follikelstimulerende hormon (FSH) ≥ 40 mIU/ml ved screening.
      • Kirurgisk steril: bilateral oophorektomi, salpingektomi, tubal ligering eller hysterektomi ≥180 dage før screening.
      • Præventionsimplantat eller intrauterin enhed.

    • For mænd et af følgende (ingen donation af sæd er tilladt):

      • Afholdenhed fra heteroseksuelt samleje.
      • Mandligt kondom med spermicid eller mandligt kondom med vaginalt spermicid (gel, skum eller stikpille).
      • Kirurgisk steril: postvasektomi eller bilateral orkiektomi ≥180 dage før screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med overfølsomhed over for TMP-301 eller andre mGluR5-antagonister.

2. Evidens for selvmordsrisiko som vurderet af Columbia-Suicide Severity Rating Scale ved screening eller baseline som følger:

   • Sektionen om selvmordstanker: "Ja" på punkt 4 eller 5 hvis inden for 6 måneder efter screening eller mellem screening og baseline.
   • Sektionen om selvmordsadfærd: "Ja" på ethvert punkt (undtagen ikke-suicidal selvskadende adfærd), hvis inden for 2 år efter screening eller mellem screening og baseline.

3. Betydelig risiko for akut alkoholabstinenssyndrom (en af ​​følgende):

   • Enhver historie med Delirium Tremens eller anfald fra alkoholabstinenser.
   • Clinical Institute Abstinensvurdering for alkohol (CIWA-Ar) score >7 ved screening eller baseline.
4. Enhver historie med anfald, undtagen feberkramper som barn.

5. Andre (ikke-alkoholiske) stofbrugsforstyrrelser (af DSM-5) som følger:

   • Enhver forstyrrelse af brugen af ​​kokain eller stimulerende midler eller tilstedeværelse af kokain eller stimulerende midler i urin stofscreening ved screening.
   • Moderat eller svær brugsforstyrrelse af alle andre stoffer (mildt tilladt).

6. Brug af følgende inden for de sidste 90 dage eller ≥ 5 gange halveringstiden før randomisering:

   • Farmakoterapi til enhver stofbrugsforstyrrelse (f.eks.: disulfiram, acamprosat, modafinil, topiramat eller baclofen).
   • Brug af ordineret methylphenidat eller andet stimulerende middel.
   • Brug af enhver glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) agonist til enhver indikation.

7. Tidligere eller nuværende historie med enhver mental, adfærdsmæssig eller neuroudviklingsmæssig lidelse som defineret af Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) eller betydelig risiko for at udvikle en psykose (vurderet af PRIME-skærmen) eller en personlig historie med psykotiske symptomer (hallucinationer eller vrangforestillinger) med eller uden en formel psykiatrisk diagnose.

   • Personer med AUD eller mild anden stofmisbrugsforstyrrelse (undtagen kokain eller stimulanser) kan deltage.
   • Personer med velkontrolleret depression eller angst efter investigatorens mening kan deltage.

8. Kræver behandling med enhver form for psykoaktiv medicin, herunder medicin mod anfald (undtagen medicin, der bruges til kortvarig behandling af søvnløshed).

   • Selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er) er tilladt, hvis de har en tilstrækkelig stabil dosis i mindst 3 måneder før studiebehandlingsdosering.

9. At have været påbegyndt eller ændret i intensitet af psykoterapi eller andre ikke-medikamentelle terapier inden for 6 uger før tilmelding eller manglende vilje til at opretholde nuværende psykoterapeutiske og ikke-medikamentelle behandlingsniveauer fra screening gennem eller på et hvilket som helst tidspunkt i den akutte behandlingsfase af undersøgelsen.
10. Brug af andre forsøgslægemidler eller -udstyr på tidspunktet for screening eller inden for 5 halveringstider efter randomisering eller inden for 30 dage, alt efter hvad der er længst, eller har været en del af et klinisk studie inden for 30 dage efter randomisering.
11. Drægtige eller ammende (ammende) hunner.
12. Nylig historie eller aktive klinisk signifikante manifestationer af metaboliske, lever-, nyre- (inklusive porfyri), hæmatologiske, pulmonale, kardiovaskulære, gastrointestinale, muskuloskeletale, dermatologiske, urogenitale, neurologiske, oftalmiske eller øre-, næse- og hals- (ENT) lidelser eller enhver anden akut eller kronisk tilstand eller medicinbrug, der efter investigators mening ville begrænse forsøgspersonens mulighed for at gennemføre eller deltage i denne kliniske undersøgelse.
13. Samtidig brug af midler, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre disse kan seponeres permanent i undersøgelsens varighed.

14. Anamnese eller aktuel diagnose af EKG-abnormiteter ved screening, der indikerer betydelig risiko for sikkerhed for forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, såsom:

    • Samtidige klinisk signifikante hjertearytmier, f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, og klinisk signifikant anden- eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokering uden pacemaker.
    • Anamnese med familiært langt QT-syndrom eller kendt familiehistorie med Torsades de Pointes.
    • QTcF > 450 msek (mænd); QTcF > 460 msek (hun).
    • Bemærk: sinustakykardi, afvigelse fra venstre akse og uspecifikke ST- eller T-bølgeændringer er ikke ekskluderende.
15. Patienter med kronisk hypertension i anamnesen, medmindre de er godt kontrolleret ved at tage antihypertensiv behandling i en stabil dosis i ≥3 måneder.
16. Anamnese eller tilstedeværelse af malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in-situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for de seneste 5 år, uanset om der var tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.

17. Detekterbart hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus antistof (HCV Ab) eller humant immundefekt virus (HIV) antistof ved screening.

    • Deltagere i remission for HCV eller HIV, som påvist ved et vedvarende virologisk respons (upåviselig viral belastning), kan blive indskrevet i undersøgelsen.

18. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller som kan bringe forsøgspersonen i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen.

19. Behov/planlægger at tage eller substrater af cytochrom P450 (CYP)1A2 eller hæmmere af CYP3A4. (Bemærk: CYP1A2-hæmmere er tilladt, da de ikke forventes at øge TMP-301-eksponeringen ud over, hvad der blev vist at være sikkert og generelt veltolereret i studiet TMP-301-HNV-101.).

    • CYP1A2-substrater: (Eksponeringen kan stige, når den tages med TMP-301):

      o alosetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, tasimelteon, tizanidin, pimozid, agomelatin, tacrin, clozapin, pirfenidon, theophyllin, tacrin, ropivacain

    • CYP3A4-hæmmere: Kan øge eksponeringen for TMP-301 ved steady-state
    • grapefrugtjuice, Sevilla appelsinjuice
    • ketoconazol, diltiazem, verapamil, clarithromycin, itraconazol, erythromycin, fluconazol, ceritinib, cobicistat, idelalisib, indinavir. ritonavir, nefazodon, lopinavir, aprepitant, ciprofloxacin, conivaptan, crizotinib, dronedaron, imatinib

20. Patienten kan ikke:

    • Forudse eventuelle væsentlige problemer med transportarrangementer eller tilgængelig tid til at rejse til undersøgelsesstedet og have planer om at flytte inden for de næste måneder til et sted, som ville gøre fortsat deltagelse i undersøgelsen upraktisk.
    • Vær involveret i eventuelle uløste juridiske problemer, der kan bringe fortsættelse eller afslutning af undersøgelsen i fare.
    • Har nogen afventende sigtelser for voldelig kriminalitet (ikke inklusive Driving Under the Influence (DUI) lovovertrædelser).
    • Har en retssag med en verserende afgørelse, der kunne forbyde deltagelse eller overholdelse af undersøgelsen.
21. Levesituationen udelukker en evne til at overholde studiebesøg efter undersøgerens opfattelse.
22. Er tidligere blevet behandlet i denne undersøgelse eller randomiseret eller behandlet i en hvilken som helst anden undersøgelse, der anvender TMP-301 (dvs. forsøgspersonen har muligvis ikke modtaget undersøgelseslægemidlet og derefter genindskrevet).
23. Enhver tilstand, der ikke er identificeret i protokollen, og som efter investigatorens mening vil forvirre evalueringen og fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene eller kan bringe forsøgspersonen i fare.