Un estudio para investigar la seguridad y eficacia de TMP-301 en comparación con el placebo en pacientes adultos con trastorno por consumo de alcohol (LIBERATE-A)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de un formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado con la voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio. Una prueba de alcoholemia debe ser negativa (<0,01%) en el momento de la firma del ICF.
2. Hombre o mujer adulto, de 18 a 65 años inclusive, en el momento del cribado.
3. Trastorno por consumo de alcohol, moderado o grave según los criterios de diagnóstico del DSM-5 (utilizando la entrevista clínica estructurada para la entrevista de diagnóstico del DSM-5-CT) en el momento de la selección.

4. Al menos 8 días de consumo excesivo de alcohol durante las 4 semanas anteriores (según el seguimiento de la línea de tiempo) en el momento de la selección.

   • Días de consumo excesivo de alcohol (HDD): ≥4 tragos/día para mujeres, ≥5 tragos/día para hombres.
   • Una bebida estándar se define como 12 onzas (350 ml) de cerveza al 5%, 5 onzas (150 ml) de vino al 12% o 1,5 onzas (44 ml) de licores destilados de 80 grados (40%).
5. Buscando tratamiento para el AUD, con el deseo de reducir o suspender el consumo de alcohol en el momento de la evaluación.
6. Autoinformado (TLFB) sin días de consumo excesivo de alcohol durante los últimos 7 días y alcoholímetro <0,01% al inicio.
7. IMC de ≥18,0 a ≤40,0 kg/m2 en el momento de la selección.

8. No hay hallazgos clínicamente significativos (en opinión del investigador) en el examen físico, ECG, signos vitales o pruebas de laboratorio clínico en el momento de la selección. Se deben cumplir los siguientes criterios:

   • Presión arterial sistólica (PAS) de 90 a 140 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) de 50 a 90 mmHg, inclusive (promedio de tres lecturas) en la selección y al inicio del estudio.
   • Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transferasa (AST) <3 veces el límite superior de lo normal y bilirrubina total <el límite superior de lo normal.
   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Prueba de detección de drogas en orina negativa en el momento de la selección (se permiten cannabis y cotinina).
9. Capaz de comunicarse bien y comprender instrucciones escritas.

10. Acepte practicar métodos anticonceptivos altamente eficaces comenzando en el momento de la selección y continuando durante 30 días (mujeres) o 90 días (hombres) después de que finalice el tratamiento del estudio.

    • Para las mujeres, cualquiera de los siguientes (no se permite la donación de óvulos/óvulos):

      • Abstinencia de relaciones heterosexuales.
      • Posmenopáusica: ausencia de menstruación ≥ 12 meses (sin una condición médica alternativa) y hormona folículo estimulante (FSH) ≥ 40 mUI/mL en el momento del cribado.
      • Quirúrgicamente estéril: ooforectomía bilateral, salpingectomía, ligadura de trompas o histerectomía ≥180 días antes de la selección.
      • Implante anticonceptivo o dispositivo intrauterino.

    • Para hombres cualquiera de los siguientes (no se permite la donación de esperma):

      • Abstinencia de relaciones heterosexuales.
      • Condón masculino con espermicida o condón masculino con espermicida vaginal (gel, espuma o supositorio).
      • Quirúrgicamente estéril: post vasectomía u orquiectomía bilateral ≥180 días antes del cribado.

Criterios de exclusión:

1. Historia de hipersensibilidad a TMP-301 u otros antagonistas de mGluR5.

2. Evidencia de riesgo suicida según lo evaluado por la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia en el momento de la selección o al inicio de la siguiente manera:

   • Sección de ideación suicida: "Sí" en el punto 4 o 5 si está dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación o entre la evaluación y el inicio.
   • Sección de conducta suicida: "Sí" en cualquier elemento (excepto conducta autolesiva no suicida) si está dentro de los 2 años posteriores a la evaluación o entre la evaluación y el inicio.

3. Riesgo significativo de síndrome de abstinencia aguda de alcohol (cualquiera de los siguientes):

   • Cualquier antecedente de Delirium Tremens o convulsiones por abstinencia de alcohol.
   • Puntuación de la Evaluación de abstinencia de alcohol del Instituto Clínico (CIWA-Ar)> 7 en la selección o al inicio.
4. Cualquier antecedente de convulsiones, excepto convulsiones febriles en la niñez.

5. Otros trastornos por uso de sustancias (no alcohólicas) (según el DSM-5), como se indica a continuación:

   • Cualquier trastorno por consumo de cocaína o estimulantes o presencia de cocaína o estimulantes en la prueba de detección de drogas en la orina en el momento de la prueba.
   • Trastorno por consumo moderado o grave de todas las demás sustancias (se permiten leves).

6. Uso de lo siguiente en los últimos 90 días o ≥ 5 veces la vida media antes de la aleatorización:

   • Farmacoterapia para cualquier trastorno por uso de sustancias (p. ej.: disulfiram, acamprosato, modafinilo, topiramato o baclofeno).
   • Uso de metilfenidato recetado u otro estimulante.
   • Uso de cualquier agonista del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) para cualquier indicación.

7. Historial pasado o actual de cualquier trastorno mental, conductual o del desarrollo neurológico según lo definido por el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) o riesgo significativo de desarrollar una psicosis (evaluado mediante la prueba PRIME) o un historial personal de síntomas psicóticos (alucinaciones o delirios) con o sin un diagnóstico psiquiátrico formal.

   • Pueden participar personas con AUD o un trastorno leve por uso de otras sustancias (excepto cocaína o estimulantes).
   • Podrán participar personas con depresión o ansiedad bien controlada en opinión del investigador.

8. Requiere tratamiento con cualquier medicamento psicoactivo, incluido cualquier medicamento anticonvulsivo (excepto los medicamentos utilizados para el tratamiento a corto plazo del insomnio).

   • Se permiten inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) si tienen una dosis estable adecuada durante al menos 3 meses antes de la dosificación del tratamiento del estudio.

9. Haber iniciado o cambiado la intensidad de psicoterapia u otras terapias no farmacológicas dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción o no estar dispuesto a mantener los niveles actuales de terapia psicoterapéutica y no farmacológica desde la evaluación hasta o en cualquier momento durante la fase de tratamiento agudo de el estudio.
10. Uso de otros medicamentos o dispositivos en investigación en el momento de la selección, o dentro de las 5 vidas medias posteriores a la aleatorización, o dentro de los 30 días, lo que sea más largo, o han sido parte de cualquier estudio clínico dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización.
11. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).
12. Historia reciente o manifestaciones activas clínicamente significativas de trastornos metabólicos, hepáticos, renales (incluida la porfiria), hematológicos, pulmonares, cardiovasculares, gastrointestinales, musculoesqueléticos, dermatológicos, urogenitales, neurológicos, oftálmicos o de oído, nariz y garganta (ENT), o cualquier otra condición aguda o crónica o uso de medicamentos que, en opinión del investigador, limitaría la capacidad del sujeto para completar o participar en este estudio clínico.
13. Uso concomitante de agentes que se sabe que prolongan el intervalo QT, a menos que puedan suspenderse permanentemente durante la duración del estudio.

14. Antecedentes o diagnóstico actual de anomalías del ECG en el momento de la selección que indiquen un riesgo significativo de seguridad para los sujetos que participan en el estudio, tales como:

    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas concomitantes, por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida y bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos.
    • Historia de síndrome de QT largo familiar o historia familiar conocida de Torsades de Pointes.
    • QTcF > 450 ms (hombres); QTcF > 460 ms (mujeres).
    • Nota: la taquicardia sinusal, la desviación del eje hacia la izquierda y los cambios inespecíficos de la onda ST o T no son excluyentes.
15. Pacientes con antecedentes de hipertensión crónica, a menos que estén bien controlados mediante tratamiento antihipertensivo a dosis estable durante ≥3 meses.
16. Historia o presencia de malignidad de cualquier sistema orgánico (que no sea carcinoma de células basales localizado de piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, dentro de los últimos 5 años, independientemente de si hubo evidencia de recurrencia local o metástasis.

17. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV Ab) o anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) detectables en el momento de la selección.

    • Pueden inscribirse en el estudio participantes en remisión del VHC o VIH, como lo demuestra una respuesta virológica sostenida (carga viral indetectable).

18. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos, o que pueda poner en peligro al sujeto en caso de participar en el estudio.

19. Necesita/planea tomar sustratos del citocromo P450 (CYP)1A2 o inhibidores del CYP3A4. (Nota: los inhibidores de CYP1A2 están permitidos, ya que no se espera que aumenten la exposición a TMP-301 por encima de lo que se demostró que es seguro y generalmente bien tolerado en el estudio TMP-301-HNV-101).

    • Sustratos CYP1A2: (La exposición podría aumentar cuando se toma con TMP-301):

      o alosetrón, duloxetina, melatonina, ramelteón, tasimelteón, tizanidina, pimozida, agomelatina, tacrina, clozapina, pirfenidona, teofilina, tacrina, ropivacaína

    • Inhibidores de CYP3A4: podrían aumentar la exposición a TMP-301 en estado estacionario
    • zumo de pomelo, zumo de naranja de Sevilla
    • ketoconazol, diltiazem, verapamilo, claritromicina, itraconazol, eritromicina, fluconazol, ceritinib, cobicistat, idelalisib, indinavir. ritonavir, nefazodona, lopinavir, aprepitant, ciprofloxacina, conivaptán, crizotinib, dronedarona, imatinib

20. El paciente no puede:

    • Anticipe cualquier problema importante con los arreglos de transporte o el tiempo disponible para viajar al sitio del estudio y tenga planes de mudarse dentro de los próximos meses a un lugar que haría impracticable la participación continua en el estudio.
    • Estar involucrado en cualquier problema legal no resuelto que pueda poner en riesgo la continuación o finalización del estudio.
    • Tener cargos pendientes por delitos violentos (sin incluir delitos de conducir bajo la influencia (DUI)).
    • Tener algún caso judicial con decisión pendiente que pueda prohibir la participación o el cumplimiento del estudio.
21. La situación de vida impide la posibilidad de cumplir con las visitas del estudio en opinión del investigador.
22. Ha sido tratado previamente en este estudio o aleatorizado o tratado en cualquier otro estudio que emplee TMP-301 (es decir, es posible que el sujeto no haya recibido el fármaco del estudio y luego se haya reinscrito).
23. Cualquier condición no identificada en el protocolo que, en opinión del Investigador, confundiría la evaluación e interpretación de los datos del estudio o podría poner al sujeto en riesgo.