Egy tanulmány a TMP-301 biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálatára a placebóval összehasonlítva alkoholfogyasztási zavarban szenvedő felnőtt betegeknél (LIBERATE-A)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt és dátummal ellátott informált beleegyezési űrlap (ICF) rendelkezésre bocsátása, amely kifejezett hajlandóságot mutat az összes vizsgálati eljárás betartására, és a rendelkezésre állás a vizsgálat időtartama alatt. Az alkoholszondás tesztnek negatívnak (<0,01%) kell lennie az ICF aláírásakor.
2. Felnőtt nő vagy férfi, 18 és 65 év közötti, a szűrés időpontjában.
3. Alkoholfogyasztási zavar, közepes vagy súlyos a DSM-5 diagnosztikai kritériumok szerint (a Strukturált Klinikai Interjú a DSM-5-CT diagnosztikai interjúhoz) a szűréskor.

4. Legalább 8 nap erős alkoholfogyasztás az előző 4 hét során (az Idővonal Követése szerint) a szűréskor.

   • Heavy Drinking Days (HDD): ≥4 ital/nap nőknél, ≥5 ital/nap férfiaknál.
   • A standard ital definíciója szerint 12 uncia (350 ml) 5%-os sör, 5 uncia (150 ml) 12%-os bor vagy 1,5 uncia (44 ml) 80%-os (40%) desztillált szeszes ital.
5. Kezelést keres AUD miatt azzal a szándékkal, hogy csökkentse vagy abbahagyja az alkoholfogyasztást a szűrés során.
6. Önbevallású (TLFB) nem volt túlzottan alkoholos az elmúlt 7 napban, és alkoholszonda <0,01% a kiinduláskor.
7. BMI ≥18,0 és ≤40,0 kg/m2 a szűréskor.

8. Nincs klinikailag jelentős lelet (a vizsgáló véleménye szerint) a fizikális vizsgálaton, az EKG-n, az életjeleken vagy a szűrés során végzett klinikai laboratóriumi vizsgálatokon. A következő kritériumoknak kell teljesülniük:

   • A szisztolés vérnyomás (SBP) 90-140 Hgmm és a diasztolés vérnyomás (DBP) 50-90 Hgmm, beleértve (három mérés átlaga) a szűréskor és a kiinduláskor.
   • Alanin-transzamináz (ALT) és aszpartát-transzferáz (AST) < a normál felső határának háromszorosa, és az összbilirubin < a normál felső határa.
   • Becsült glomeruláris szűrési sebesség (eGFR) ≥ 60 ml/perc/1,73 m2
   • Negatív vizelet-kábítószer-szűrés a szűréskor (a kannabisz és a kotinin megengedett).
9. Képes jól kommunikálni és megérteni az írásbeli utasításokat.

10. Fogadja el, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást gyakorol a szűréstől kezdve, és a vizsgálati kezelés befejezése után 30 napig (nőstények) vagy 90 napig (férfiak) folytatja.

    • Nőstényeknél az alábbiak bármelyike ​​(peték/petesejtek adományozása nem megengedett):

      • Tartózkodás a heteroszexuális érintkezéstől.
      • Postmenopauzális: menstruáció hiánya ≥ 12 hónapig (alternatív egészségügyi állapot nélkül) és tüszőstimuláló hormon (FSH) ≥ 40 mIU/mL a szűréskor.
      • Sebészetileg steril: kétoldali peteeltávolítás, salpingectomia, petevezeték lekötés vagy méheltávolítás ≥180 nappal a szűrés előtt.
      • Fogamzásgátló implantátum vagy méhen belüli eszköz.

    • Férfiak esetében az alábbiak bármelyike ​​(sperma adományozása nem megengedett):

      • Tartózkodás a heteroszexuális érintkezéstől.
      • Férfi óvszer spermiciddel vagy férfi óvszer hüvelyi spermiciddel (gél, hab vagy kúp).
      • Sebészetileg steril: vazektómia vagy kétoldali orchiectomia után ≥180 nappal a szűrés előtt.

Kizárási kritériumok:

1. TMP-301-gyel vagy más mGluR5 antagonistákkal szembeni túlérzékenység anamnézisében.

2. Az öngyilkossági kockázat bizonyítéka a Columbia-Suicide Súlyossági Skála szerint a szűréskor vagy a kiinduláskor az alábbiak szerint:

   • Öngyilkossági gondolatok szakasz: „Igen” a 4. vagy 5. pontban, ha a szűrést követő 6 hónapon belül vagy a szűrés és az alapállapot között.
   • Öngyilkos viselkedés szakasz: "Igen" minden elemre (kivéve a nem öngyilkos önkárosító magatartást), ha a szűrést követő 2 éven belül vagy a szűrés és az alapállapot között.

3. Az akut alkoholelvonási szindróma jelentős kockázata (a következők bármelyike):

   • Bármilyen anamnézisben Delirium Tremens vagy alkoholmegvonás okozta görcsrohamok.
   • A Clinical Institute visszavonulási értékelése az alkoholra (CIWA-Ar) >7 a szűréskor vagy a kiinduláskor.
4. Bármilyen kórtörténetben előfordult görcsroham, kivéve a gyermekkori lázas rohamokat.

5. Egyéb (nem alkoholos) szerhasználati zavarok (a DSM-5 szerint), az alábbiak szerint:

   • Bármilyen kokain- vagy stimuláns-használati zavar vagy kokain vagy stimuláns jelenléte a vizeletben a kábítószer-szűrés során.
   • Az összes többi anyag közepes vagy súlyos használati zavara (enyhe megengedett).

6. A következők alkalmazása az elmúlt 90 napon belül vagy a randomizálás előtti felezési idő ≥ 5-szöröse:

   • Farmakoterápia bármilyen szerhasználati rendellenesség esetén (pl.: diszulfiram, acamprosate, modafinil, topiramát vagy baklofen).
   • Felírt metilfenidát vagy más stimuláns alkalmazása.
   • Bármilyen glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) agonista alkalmazása bármilyen indikációra.

7. Bármilyen mentális, viselkedési vagy idegrendszeri fejlődési rendellenesség múltbeli vagy jelenlegi kórtörténete a Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyve, 5. kiadás (DSM-5) szerint, vagy a pszichózis kialakulásának jelentős kockázata (PRIME képernyővel értékelve), vagy személyes anamnézis pszichotikus tünetek (hallucinációk vagy téveszmék) formális pszichiátriai diagnózissal vagy anélkül.

   • Azok a személyek, akik AUD-ban vagy enyhe egyéb szerhasználati zavarban szenvednek (kivéve a kokaint vagy a stimulánsokat), részt vehetnek.
   • A vizsgáló véleménye szerint jól kontrollált depresszióval vagy szorongással rendelkező egyének is részt vehetnek.

8. Bármilyen pszichoaktív gyógyszerrel történő kezelést igényel, beleértve a rohamellenes gyógyszereket is (kivéve az álmatlanság rövid távú kezelésére használt gyógyszereket).

   • A szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k) akkor megengedettek, ha megfelelő stabil dózissal rendelkeznek legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelési adagolás előtt.

9. Pszichoterápia vagy egyéb nem gyógyszeres terápia megkezdése vagy intenzitása megváltozott a felvételt megelőző 6 héten belül, vagy nem volt hajlandó fenntartani a jelenlegi pszichoterápiás és nem gyógyszeres terápiás szintet a szűréstől az akut kezelési szakaszig vagy az alatt bármikor. a tanulmány.
10. Egyéb vizsgálati gyógyszerek vagy eszközök használata a szűrés időpontjában, vagy a randomizálást követő 5 felezési időn belül, vagy 30 napon belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, vagy a randomizálást követő 30 napon belül bármely klinikai vizsgálat része volt.
11. Terhes vagy szoptató (szoptató) nőstények.
12. Anyagcsere-, máj-, vese- (beleértve a porfiriát), hematológiai, tüdő-, szív- és érrendszeri, gasztrointesztinális, mozgásszervi, bőrgyógyászati, urogenitális, neurológiai, szemészeti, fül-, orr- és torok-rendellenességek vagy fül-, orr- és torokbetegségek vagy bármely más, a közelmúltban előforduló vagy klinikailag jelentős megnyilvánulása egyéb akut vagy krónikus állapot vagy gyógyszerhasználat, amely a vizsgáló véleménye szerint korlátozná az alany azon képességét, hogy befejezze ezt a klinikai vizsgálatot vagy részt vegyen abban.
13. Olyan szerek egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, kivéve, ha ezek adását véglegesen meg lehet szakítani a vizsgálat idejére.

14. A szűrés során előforduló EKG-rendellenességek anamnézisében vagy jelenlegi diagnózisában, amelyek a vizsgálatban részt vevő alanyok biztonságának jelentős kockázatát jelzik, mint például:

    • Egyidejű klinikailag jelentős szívritmuszavarok, például tartós kamrai tachycardia és klinikailag jelentős második vagy harmadik fokú atrioventricularis (AV) blokk pacemaker nélkül.
    • Családi hosszú QT-szindróma vagy Torsades de Pointes ismert családi kórtörténete.
    • QTcF > 450 ms (férfiak); QTcF > 460 ms (nőstények).
    • Megjegyzés: a sinus tachycardia, a bal tengely eltérése és a nem specifikus ST- vagy T-hullámváltozások nem kizáróak.
15. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében krónikus hipertónia szerepel, kivéve, ha a vérnyomáscsökkentő kezelés stabil dózisban 3 hónapig tartó, jól kontrollált.
16. Bármely szervrendszer rosszindulatú daganata anamnézisében vagy jelenléte (kivéve a lokalizált bőr bazálissejtes karcinómát vagy az in situ méhnyakrákot), kezelt vagy nem kezelt, az elmúlt 5 évben, függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték helyi kiújulásra vagy áttétekre.

17. Szűréskor kimutatható hepatitis B felületi antigén (HBsAg), hepatitis C vírus antitest (HCV Ab) vagy humán immunhiány vírus (HIV) ellenanyag.

    • A HCV vagy HIV remissziójában szenvedő résztvevők, amint azt tartós virológiai válasz (kimutathatatlan vírusterhelés) igazolja, be lehet vonni a vizsgálatba.

18. Bármilyen műtéti vagy egészségügyi állapot, amely jelentősen megváltoztathatja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy amely veszélyeztetheti az alanyt a vizsgálatban való részvétel esetén.

19. Szüksége van/tervezi a citokróm P450 (CYP)1A2 vagy a CYP3A4 inhibitorainak szedését vagy szubsztrátjait. (Megjegyzés: A CYP1A2 gátlók megengedettek, mivel várhatóan nem növelik a TMP-301 expozíciót a TMP-301-HNV-101 vizsgálatban biztonságosnak és általában jól tolerálható szint fölé.

    • CYP1A2 szubsztrátok: (Az expozíció megnőhet, ha TMP-301-gyel együtt szedik):

      o alosetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, tasimelteon, tizanidin, pimozid, agomelatin, takrin, klozapin, pirfenidon, teofillin, takrin, ropivakain

    • CYP3A4 inhibitorok: egyensúlyi állapotban növelhetik a TMP-301 expozíciót
    • grapefruitlé, sevillai narancslé
    • ketokonazol, diltiazem, verapamil, klaritromicin, itrakonazol, eritromicin, flukonazol, ceritinib, kobicisztát, idelalisib, indinavir. ritonavir, nefazodon, lopinavir, aprepitant, ciprofloxacin, konivaptán, krizotinib, dronedaron, imatinib

20. A páciens nem teheti meg:

    • Előre kell számítani minden jelentős problémát a szállítással vagy a vizsgálat helyszínére való utazáshoz rendelkezésre álló idővel kapcsolatban, és a következő hónapokon belül tervezzen olyan helyre költözni, amely nem teszi lehetővé a vizsgálatban való folyamatos részvételt.
    • Vegyen részt minden olyan megoldatlan jogi problémában, amely veszélyeztetheti a tanulmány folytatását vagy befejezését.
    • Bármilyen függőben lévő vádja van erőszakos bűncselekmények miatt (a befolyás alatti vezetés (Diving Under the Influence, DUI) bűncselekmények kivételével).
    • Legyen olyan bírósági ügy, amelynek függőben lévő határozata megtilthatja a vizsgálatban való részvételt vagy megfelelést.
21. Az élethelyzet a vizsgáló véleménye szerint kizárja a tanulmányi látogatásokhoz való ragaszkodás lehetőségét.
22. Korábban ebben a vizsgálatban kezelték, vagy randomizálták, vagy bármely más, TMP-301-et alkalmazó vizsgálatban kezelték (azaz előfordulhat, hogy az alany nem kapott vizsgálati gyógyszert, majd újra beiratkozott).
23. Minden olyan, a jegyzőkönyvben fel nem sorolt ​​állapot, amely a Vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati adatok értékelését és értelmezését, vagy veszélyeztetheti az alanyt.