Cellules CAR-T universelles (REVO-UWD-01) pour le cancer colorectal métastatique (Wondercel-UWD1)

Critères d'intégration :

1. Âge : 18-80 ans ;
2. Cancer colorectal pathologiquement confirmé avec métastases hépatiques ;
3. L'évaluation immunohistochimique (IHC) montre l'expression du GCC dans des lésions tumorales ≥1+ dans plus de 50 % de la région (l'évaluation est effectuée en sélectionnant au hasard au moins cinq zones tumorales, et au moins cinq lames non colorées doivent être fournies pour l'évaluation) ;
4. Au moins une lésion mesurable ;
5. Patients atteints d'un cancer colorectal qui ne disposent d'aucun traitement standard, ont progressé après un traitement de troisième intention ou sont intolérants au traitement de troisième intention ;
6. Durée de survie attendue ≥ 90 jours ;

7. Fonction normale des principaux organes, telle que définie par les critères suivants :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10^9/L ;
   2. Plaquettes ≥80 x 10^9/L ;
   3. Hémoglobine ≥9 g/dL ;

   4. Fonction hépatique :

      Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), les sujets atteints du syndrome de Gilbert ayant une bilirubine ≤ 2,0 fois la LSN ; Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 fois la LSN (≤ 3,0 fois la LSN si des métastases hépatiques sont présentes) ;

   5. Rapport international normalisé (INR) <1,3 ; si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, un INR <3 est requis ;
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (132,6 µmol/L) ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 mL/min/1,73 m² ;
   7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % ;
8. Aucun trouble de la coagulation ni dysfonctionnement de la coagulation ;
9. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse (sérum ou urinaire) dans les 7 jours précédant l'inscription, avec un résultat négatif, et doivent être disposées à utiliser une contraception appropriée pendant l'essai et pendant 8 semaines après la dernière administration de CAR-T (les femmes qui ont subi une stérilisation ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans sont considérées comme n'ayant pas d'enfant );
10. Les sujets doivent participer volontairement à l'étude, signer le formulaire de consentement éclairé, avoir une bonne conformité et être disposé à coopérer au suivi.

Critères d'exclusion :

1. Femmes enceintes ou allaitantes ;
2. Réception d'une chimiothérapie, d'une thérapie ciblée, d'une thérapie par anticorps monoclonaux ou médecine antitumorale traditionnelle chinoise dans les 14 jours précédant la collecte de cellules pour l'inscription ;
3. Participation à un autre essai clinique de médicament dans les 4 semaines précédant le début de l'étude ;

4. Présence de l’une des maladies cardiovasculaires ou facteurs de risque suivants :

   1. Infarctus du myocarde, angor instable, ischémie myocardique aiguë ou persistante, insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4 (selon la classification NYHA), arythmie symptomatique sévère ou mal contrôlée, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou autres maladies cardiovasculaires graves dans les 6 mois précédant l'inscription. ;
   2. Antécédents de myocardite, de cardiomyopathie primaire ou de cardiomyopathie spécifique ;
   3. Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), thrombose artérielle périphérique, embolie pulmonaire ou autres événements thromboemboliques graves dans les 3 mois précédant l'inscription ;
   4. Anévrisme aortique, dissection aortique ou autres maladies vasculaires potentiellement mortelles nécessitant une intervention chirurgicale dans les 6 mois précédant l'inscription ;
   5. Intervalle QTcF > 480 ms ;
   6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 %, comme le montre l'échocardiographie (ECHO) ;
5. Plaies ou fractures non cicatrisées de longue date ;
6. Présence de troubles de la coagulation ou d’un dysfonctionnement de la coagulation ;
7. Antécédents de toxicomanie impliquant des médicaments psychiatriques ou antécédents de maladie mentale incontrôlable ;
8. Infections fongiques, bactériennes, virales ou autres incontrôlées ou actives ;
9. Toxicité d'un traitement antitumoral antérieur qui n'est pas revenu à un grade ≤ 1 ou aux niveaux spécifiés dans les critères d'inclusion ;
10. Infection connue par le VIH ; infection syphilitique active; ou hépatite B active (AgHBs positif et ADN du VHB ≥ 500 UI/mL ou au-dessus de la limite inférieure de détection, selon la valeur la plus élevée) ou infection par le virus de l'hépatite C (anticorps anti-VHC positifs et ARN du VHC supérieur à la limite inférieure de détection);
11. épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage répété malgré une intervention appropriée ;
12. Antécédents de réactions allergiques sévères aux principaux médicaments thérapeutiques de cette étude (y compris la fludarabine, le cyclophosphamide, le mesna, le tocilizumab et les médicaments anti-infectieux utilisés pendant le préconditionnement) ;
13. Patients atteints de maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique au cours des deux dernières années (y compris, mais sans s'y limiter, l'hépatite auto-immune, l'uvéite, l'entérite, l'hypophysite, la vascularite, la néphrite, l'hyperthyroïdie, etc.) ; l'hormonothérapie substitutive, telle que l'hormone thyroïdienne, l'insuline ou la corticothérapie physiologique substitutive en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, n'est pas considérée comme un traitement systémique ;
14. Sujets féminins refusant d'utiliser la contraception à partir du moment de la signature du formulaire de consentement jusqu'à 6 mois après la perfusion de cellules CAR-T ;
15. Patients présentant des métastases et/ou une compression aux méninges, au tronc cérébral, à la moelle épinière, ou des métastases actives ou non traitées du système nerveux central (SNC) ;
16. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement aux corticostéroïdes ;
17. Lésions pulmonaires cliniquement graves causées par des complications pulmonaires, y compris, mais sans s'y limiter, toute maladie pulmonaire sous-jacente (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant l'inscription, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique grave) ou toute maladie auto-immune, du tissu conjonctif ou inflammatoire affectant les poumons (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, sarcoïdose, etc.) ou résection pulmonaire totale antérieure ;
18. Toute condition qui, selon l'investigateur, pourrait interférer avec l'évaluation du médicament, compromettre la sécurité du sujet ou affecter les résultats de l'étude, ou toute condition que l'investigateur juge inappropriée pour participer à cette étude.