Células CAR-T universales (REVO-UWD-01) para el cáncer colorrectal metastásico (Wondercel-UWD1)

Criterios de inclusión:

1. Edad: 18-80 años;
2. Cáncer colorrectal patológicamente confirmado con metástasis hepáticas;
3. La evaluación de inmunohistoquímica (IHC) muestra la expresión de GCC en lesiones tumorales de ≥1+ en más del 50 % de la región (la evaluación se realiza seleccionando al azar al menos cinco áreas tumorales y se deben proporcionar al menos cinco portaobjetos sin teñir para la evaluación);
4. Al menos una lesión mensurable;
5. Pacientes con cáncer colorrectal que no tienen un tratamiento estándar disponible, han progresado después del tratamiento de tercera línea o son intolerantes al tratamiento de tercera línea;
6. Tiempo de supervivencia esperado de ≥90 días;

7. Función normal de los órganos principales, según lo definido por los siguientes criterios:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10^9/l;
   2. Plaquetas ≥80 x 10^9/L;
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL;

   4. Función hepática:

      Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN), y los sujetos con síndrome de Gilbert tienen bilirrubina ≤2,0 veces el LSN; Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤1,5 ​​veces el LSN (≤3,0 veces el LSN si hay metástasis hepáticas presentes);

   5. Ratio normalizado internacional (INR) <1,3; si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, se requiere INR <3;
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL (132,6 µmol/L) o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥50 ml/min/1,73 m²;
   7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >50%;
8. Sin trastornos hemorrágicos ni disfunción de la coagulación;
9. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo (suero u orina) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, con un resultado negativo, y deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el ensayo y durante 8 semanas después de la última administración de CAR-T (mujeres que hayan sido esterilizadas o hayan sido posmenopáusicas durante al menos 2 años se consideran no fértiles);
10. Los sujetos deben participar voluntariamente en el estudio, firmar el formulario de consentimiento informado, tener un buen cumplimiento y estar dispuestos a cooperar con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
2. Recibir quimioterapia, terapia dirigida, terapia con anticuerpos monoclonales o medicina antitumoral tradicional china dentro de los 14 días anteriores a la recolección de células para la inscripción;
3. Participación en otro ensayo clínico de fármacos dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio;

4. Presencia de alguna de las siguientes enfermedades cardiovasculares o factores de riesgo:

   1. Infarto de miocardio, angina inestable, isquemia miocárdica aguda o persistente, insuficiencia cardíaca de grado 3 o 4 (según la clasificación de la NYHA), arritmia sintomática grave o mal controlada, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio u otras enfermedades cardiovasculares graves dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. ;
   2. Historia de miocarditis, miocardiopatía primaria o miocardiopatía específica;
   3. Coagulación intravascular diseminada (CID), trombosis arterial periférica, embolia pulmonar u otros eventos tromboembólicos graves dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción;
   4. Aneurisma aórtico, disección aórtica u otras enfermedades vasculares potencialmente mortales que requieran cirugía dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
   5. intervalo QTcF >480 ms;
   6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% como lo muestra la ecocardiografía (ECHO);
5. Heridas o fracturas de larga duración que no han cicatrizado;
6. Presencia de trastornos hemorrágicos o disfunción de la coagulación;
7. Historial de abuso de sustancias que involucre medicamentos psiquiátricos o antecedentes de enfermedad mental que no se puede controlar;
8. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones activas o no controladas;
9. Toxicidad del tratamiento antitumoral previo que no se ha recuperado a ≤ Grado 1 o a los niveles especificados en los criterios de inclusión;
10. Infección por VIH conocida; infección activa por sífilis; o hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB ≥500 UI/mL o por encima del límite inferior de detección, el que sea mayor) o infección por el virus de la hepatitis C (anticuerpos VHC positivo y ARN-VHC por encima del límite inferior de detección);
11. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren drenaje repetido a pesar de una intervención adecuada;
12. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a los principales fármacos terapéuticos de este estudio (incluidos fludarabina, ciclofosfamida, mesna, tocilizumab y fármacos antiinfecciosos utilizados durante el preacondicionamiento);
13. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico en los últimos dos años (incluidas, entre otras, hepatitis autoinmune, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, etc.); la terapia de reemplazo hormonal, como la hormona tiroidea, la insulina o la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, no se considera tratamiento sistémico;
14. Mujeres que no desean utilizar anticonceptivos desde el momento de la firma del formulario de consentimiento hasta 6 meses después de la infusión de células CAR-T;
15. Pacientes con metástasis meníngeas, del tronco encefálico, de la médula espinal y/o compresión, o metástasis activas o no tratadas del sistema nervioso central (SNC);
16. Historia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonía no infecciosa que requiera tratamiento con corticosteroides;
17. Daño pulmonar clínicamente grave causado por complicaciones pulmonares, que incluyen, entre otras, cualquier enfermedad pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave) o cualquier enfermedad autoinmune, del tejido conectivo o inflamatoria que afecte los pulmones (p. ej., artritis reumatoide, sarcoidosis, etc.) o resección pulmonar total previa;
18. Cualquier condición que el investigador crea que podría interferir con la evaluación del fármaco, comprometer la seguridad del sujeto o afectar los resultados del estudio, o cualquier condición que el investigador considere inadecuada para participar en este estudio.