Uniwersalne komórki CAR-T (REVO-UWD-01) do leczenia raka jelita grubego z przerzutami (Wondercel-UWD1)

Kryteria włączenia:

1. Wiek: 18-80 lat;
2. Patologicznie potwierdzony rak jelita grubego z przerzutami do wątroby;
3. Ocena immunohistochemiczna (IHC) wykazuje ekspresję GCC w zmianach nowotworowych ≥1+ w ponad 50% regionu (ocena przeprowadzana jest poprzez losowy wybór co najmniej pięciu obszarów nowotworu i do oceny należy dostarczyć co najmniej pięć niewybarwionych preparatów);
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana;
5. Pacjenci z rakiem jelita grubego, u których nie ma dostępnego standardowego leczenia, u których wystąpiła progresja po leczeniu trzeciej linii lub którzy nie tolerują leczenia trzeciej linii;
6. Oczekiwany czas przeżycia ≥90 dni;

7. Normalne funkcjonowanie głównych narządów określone na podstawie następujących kryteriów:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 10^9/l;
   2. Płytki krwi ≥80 x 10^9/l;
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL;

   4. Funkcja wątroby:

      Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5-krotności górnej granicy normy (GGN), przy czym u pacjentów z zespołem Gilberta bilirubina ≤2,0-krotności GGN; aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤1,5-krotność GGN (≤3,0-krotność GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby);

   5. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,3; jeśli pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, wymagany jest INR <3;
   6. Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​mg/dL (132,6 µmol/L) lub szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥50 mL/min/1,73 m²;
   7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >50%;
8. Brak zaburzeń krwawienia i zaburzeń krzepnięcia;
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą w ciągu 7 dni przed włączeniem przejść test ciążowy (z surowicy lub moczu) z wynikiem negatywnym oraz muszą wyrazić chęć stosowania odpowiedniej antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po ostatnim podaniu CAR-T (kobiety które przeszły sterylizację lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, uważa się, że nie mogą zajść w ciążę);
10. Uczestnicy muszą dobrowolnie uczestniczyć w badaniu, podpisać formularz świadomej zgody, przestrzegać zasad i wykazywać chęć współpracy w ramach działań kontrolnych.

Kryteria wykluczenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
2. Otrzymanie chemioterapii, terapii celowanej, terapii przeciwciałami monoklonalnymi lub tradycyjnego chińskiego leku przeciwnowotworowego w ciągu 14 dni przed pobraniem komórek w celu włączenia do badania;
3. Udział w innym badaniu klinicznym leku w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania;

4. Obecność którejkolwiek z następujących chorób układu krążenia lub czynników ryzyka:

   1. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, ostre lub uporczywe niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca 3. lub 4. stopnia (według klasyfikacji NYHA), ciężka objawowa lub źle kontrolowana arytmia, udar naczyniowo-mózgowy, przejściowy atak niedokrwienny lub inna poważna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem ;
   2. Zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie, pierwotna kardiomiopatia lub specyficzna kardiomiopatia;
   3. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), zakrzepica tętnic obwodowych, zatorowość płucna lub inne ciężkie zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania;
   4. Tętniak aorty, rozwarstwienie aorty lub inna zagrażająca życiu choroba naczyniowa wymagająca operacji w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
   5. odstęp QTcF >480 ms;
   6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO);
5. Długotrwale niezagojone rany lub złamania;
6. Obecność zaburzeń krzepnięcia lub zaburzeń krzepnięcia;
7. Historia nadużywania substancji psychoaktywnych lub choroba psychiczna, której nie można kontrolować;
8. Niekontrolowane lub aktywne infekcje grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne;
9. toksyczność wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, która nie powróciła do ≤ stopnia 1 lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia;
10. Znane zakażenie wirusem HIV; aktywna infekcja kiłą; lub aktywne zapalenie wątroby typu B (HBsAg-dodatni i HBV-DNA ≥500 IU/ml lub powyżej dolnej granicy wykrywalności, w zależności od tego, która wartość jest wyższa) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni wynik przeciwciał HCV i HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności) wykrywanie);
11. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające wielokrotnego drenażu pomimo odpowiedniej interwencji;
12. Historia ciężkich reakcji alergicznych na główne leki lecznicze uwzględnione w tym badaniu (w tym fludarabinę, cyklofosfamid, mesnę, tocilizumab i leki przeciwinfekcyjne stosowane podczas przygotowania wstępnego);
13. Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich dwóch lat (w tym między innymi autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy itp.); hormonalna terapia zastępcza, taka jak hormony tarczycy, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej, nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe;
14. Kobiety, które nie chcą stosować antykoncepcji od chwili podpisania formularza zgody do 6 miesięcy po wlewie komórek CAR-T;
15. Pacjenci z przerzutami i (lub) uciskiem do opon mózgowo-rdzeniowych, pnia mózgu, rdzenia kręgowego lub aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
16. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia kortykosteroidami w wywiadzie;
17. Klinicznie poważne uszkodzenie płuc spowodowane powikłaniami płucnymi, w tym między innymi jakąkolwiek podstawową chorobą płuc (np. zatorowością płucną w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, ciężką astmą, ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc) lub jakąkolwiek chorobą autoimmunologiczną, chorobą tkanki łącznej lub chorobą zapalną wpływającą na płuca (np. reumatoidalne zapalenie stawów, sarkoidoza itp.) lub wcześniejsza całkowita resekcja płuc;
18. Każdy stan, który zdaniem badacza może zakłócać ocenę leku, zagrażać bezpieczeństwu uczestnika lub wpływać na wyniki badania, lub każdy stan, który badacz uzna za nieodpowiedni do udziału w tym badaniu.