Universelle CAR-T-Zellen (REVO-UWD-01) für metastasierten Darmkrebs (Wondercel-UWD1)

Einschlusskriterien:

1. Alter: 18–80 Jahre;
2. Pathologisch bestätigter Darmkrebs mit Lebermetastasen;
3. Die immunhistochemische (IHC) Bewertung zeigt eine GCC-Expression in Tumorläsionen von ≥1+ in mehr als 50 % der Region (die Bewertung erfolgt durch zufällige Auswahl von mindestens fünf Tumorbereichen und es müssen mindestens fünf ungefärbte Objektträger zur Bewertung bereitgestellt werden);
4. Mindestens eine messbare Läsion;
5. Patienten mit Darmkrebs, für die keine Standardbehandlung verfügbar ist, deren Erkrankung nach einer Drittlinientherapie fortgeschritten ist oder die eine Drittlinientherapie nicht vertragen;
6. Erwartete Überlebenszeit von ≥90 Tagen;

7. Normale Funktion wichtiger Organe, definiert durch die folgenden Kriterien:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10^9/L;
   2. Blutplättchen ≥80 x 10^9/L;
   3. Hämoglobin ≥9 g/dl;

   4. Leberfunktion:

      Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fach der Obergrenze des Normalwerts (ULN), bei Personen mit Gilbert-Syndrom mit Bilirubin ≤ 2,0-fach ULN; Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5-fache ULN (≤ 3,0-fache ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind);

   5. International normalisiertes Verhältnis (INR) <1,3; wenn der Proband eine gerinnungshemmende Therapie erhält, ist ein INR <3 erforderlich;
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl (132,6 µmol/l) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m²;
   7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %;
8. Keine Blutungsstörungen oder Gerinnungsstörungen;
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einem Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) mit negativem Ergebnis unterziehen und müssen bereit sein, während des Tests und 8 Wochen nach der letzten CAR-T-Verabreichung (Frauen) geeignete Verhütungsmittel anzuwenden als nicht gebärfähig gelten);
10. Die Probanden müssen freiwillig an der Studie teilnehmen, die Einverständniserklärung unterzeichnen, eine gute Compliance aufweisen und bereit sein, bei der Nachsorge mitzuarbeiten.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen;
2. Erhalt einer Chemotherapie, einer gezielten Therapie, einer Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder einer traditionellen chinesischen Antitumormedizin innerhalb von 14 Tagen vor der Zellentnahme zur Einschreibung;
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn;

4. Vorliegen einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Risikofaktoren:

   1. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, akute oder anhaltende Myokardischämie, Herzinsuffizienz 3. oder 4. Grades (gemäß NYHA-Klassifikation), schwere symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmie, zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Anfall oder andere schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung ;
   2. Vorgeschichte von Myokarditis, primärer Kardiomyopathie oder spezifischer Kardiomyopathie;
   3. Disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), periphere arterielle Thrombose, Lungenembolie oder andere schwere thromboembolische Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung;
   4. Aortenaneurysma, Aortendissektion oder andere lebensbedrohliche Gefäßerkrankungen, die innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung eine Operation erfordern;
   5. QTcF-Intervall >480 ms;
   6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, wie durch Echokardiographie (ECHO) gezeigt;
5. Langjährige nicht verheilte Wunden oder Brüche;
6. Vorliegen von Blutungsstörungen oder Gerinnungsstörungen;
7. Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit Psychopharmaka oder eine Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen, die nicht kontrolliert werden können;
8. Unkontrollierte oder aktive Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen;
9. Toxizität früherer Antitumorbehandlungen, die sich nicht auf ≤ Grad 1 oder auf die in den Einschlusskriterien angegebenen Werte erholt hat;
10. Bekannte HIV-Infektion; aktive Syphilis-Infektion; oder aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥ 500 IE/ml oder über der unteren Nachweisgrenze, je nachdem, welcher Wert höher ist) oder Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze). Erkennung);
11. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der trotz angemessener Intervention eine wiederholte Drainage erfordert;
12. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf die wichtigsten therapeutischen Arzneimittel in dieser Studie (einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid, Mesna, Tocilizumab und Antiinfektiva, die während der Vorkonditionierung verwendet wurden);
13. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der letzten zwei Jahre eine systemische Behandlung erforderten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunhepatitis, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose usw.); Eine Hormonersatztherapie wie Schilddrüsenhormon, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz gilt nicht als systemische Behandlung.
14. Weibliche Probanden, die vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der CAR-T-Zell-Infusion nicht bereit sind, Verhütungsmittel anzuwenden;
15. Patienten mit Hirnhaut-, Hirnstamm-, Rückenmarksmetastasen und/oder Kompressionsmetastasen oder aktiven oder unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS);
16. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder einer nichtinfektiösen Lungenentzündung, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden erfordert;
17. Klinisch schwere Lungenschäden, die durch pulmonale Komplikationen verursacht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer zugrunde liegenden Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung) oder einer Autoimmunerkrankung, einer Bindegewebserkrankung oder einer entzündlichen Erkrankung der Lunge (z. B. rheumatoide Arthritis, Sarkoidose usw.) oder frühere vollständige Lungenresektion;
18. Jede Bedingung, von der der Prüfer glaubt, dass sie die Arzneimittelbewertung beeinträchtigen, die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte, oder jede Bedingung, die der Prüfer für die Teilnahme an dieser Studie als ungeeignet erachtet.