Universal CAR-T-celler (REVO-UWD-01) til metastatisk kolorektal cancer (Wondercel-UWD1)

Inklusionskriterier:

1. Alder: 18-80 år;
2. Patologisk bekræftet kolorektal cancer med levermetastaser;
3. Immunhistokemi (IHC) vurdering viser GCC-ekspression i tumorlæsioner på ≥1+ i mere end 50 % af regionen (evaluering udføres ved tilfældigt at udvælge mindst fem tumorområder, og mindst fem ufarvede objektglas skal leveres til vurdering);
4. Mindst én målbar læsion;
5. Patienter med kolorektal cancer, som ikke har nogen standardbehandling tilgængelig, har udviklet sig efter tredjelinjebehandling eller er intolerante over for tredjelinjebehandling;
6. Forventet overlevelsestid på ≥90 dage;

7. Normal funktion af større organer, som defineret af følgende kriterier:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 10^9/L;
   2. Blodplader ≥80 x 10^9/L;
   3. Hæmoglobin ≥9 g/dL;

   4. Leverfunktion:

      Total bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN), med personer med Gilberts syndrom med bilirubin ≤2,0 gange ULN; Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤1,5 ​​gange ULN (≤3,0 gange ULN hvis levermetastaser er til stede);

   5. International normaliseret ratio (INR) <1,3; hvis forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling, kræves INR <3;
   6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL (132,6 µmol/L) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥50 mL/min/1,73 m²;
   7. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >50%;
8. Ingen blødningsforstyrrelser eller koagulationsdysfunktion;
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal gennemgå en graviditetstest (serum eller urin) inden for 7 dage før tilmelding, med et negativt resultat, og skal være villige til at bruge passende prævention under forsøget og i 8 uger efter den sidste CAR-T administration (kvinder som er blevet steriliseret eller har været postmenopausale i mindst 2 år, betragtes som ikke-føde);
10. Forsøgspersoner skal frivilligt deltage i undersøgelsen, underskrive samtykkeerklæringen, have god compliance og være villige til at samarbejde med opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder;
2. Modtagelse af kemoterapi, målrettet terapi, monoklonal antistofterapi eller traditionel kinesisk antitumormedicin inden for 14 dage før celleindsamling til tilmelding;
3. Deltagelse i et andet klinisk lægemiddelforsøg inden for 4 uger før studiets start;

4. Tilstedeværelse af nogen af ​​følgende kardiovaskulære sygdomme eller risikofaktorer:

   1. Myokardieinfarkt, ustabil angina, akut eller vedvarende myokardieiskæmi, grad 3 eller 4 hjertesvigt (i henhold til NYHA-klassificering), svær symptomatisk eller dårligt kontrolleret arytmi, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller andre alvorlige hjerte-kar-sygdomme inden for 6 måneder før indskrivning ;
   2. Anamnese med myocarditis, primær kardiomyopati eller specifik kardiomyopati;
   3. Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), perifer arteriel trombose, lungeemboli eller andre alvorlige tromboemboliske hændelser inden for 3 måneder før indskrivning;
   4. Aortaaneurisme, aortadissektion eller andre livstruende vaskulære sygdomme, der kræver operation inden for 6 måneder før indskrivning;
   5. QTcF-interval >480 ms;
   6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som vist ved ekkokardiografi (ECHO);
5. Langvarige uhelede sår eller brud;
6. Tilstedeværelse af blødningsforstyrrelser eller koagulationsdysfunktion;
7. Historie om stofmisbrug, der involverer psykiatrisk medicin, eller en historie med psykisk sygdom, der ikke kan kontrolleres;
8. Ukontrollerede eller aktive svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner;
9. Tidligere antitumorbehandlingstoksicitet, der ikke er kommet sig til ≤ Grad 1 eller til de niveauer, der er specificeret i inklusionskriterierne;
10. Kendt HIV-infektion; aktiv syfilisinfektion; eller aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥500 IE/mL eller over den nedre detektionsgrænse, alt efter hvad der er højest) eller hepatitis C-virusinfektion (HCV-antistofpositiv og HCV-RNA over den nedre grænse for opdagelse);
11. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning på trods af passende indgreb;
12. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner på de vigtigste terapeutiske lægemidler i denne undersøgelse (inklusive fludarabin, cyclophosphamid, mesna, tocilizumab og anti-infektionsmedicin brugt under prækonditionering);
13. Patienter med aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling inden for de seneste to år (herunder, men ikke begrænset til, autoimmun hepatitis, uveitis, enteritis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme osv.); hormonsubstitutionsterapi, såsom thyreoideahormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, betragtes ikke som systemisk behandling;
14. Kvindelige forsøgspersoner, der ikke er villige til at bruge prævention fra tidspunktet for underskrivelse af samtykkeerklæringen indtil 6 måneder efter CAR-T-celleinfusion;
15. Patienter med meningeal-, hjernestamme-, rygmarvsmetastaser og/eller kompression eller aktive eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS);
16. Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD) eller ikke-infektiøs lungebetændelse, der kræver kortikosteroidbehandling;
17. Klinisk alvorlig lungeskade forårsaget af lungekomplikationer, inklusive men ikke begrænset til enhver underliggende lungesygdom (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder før indskrivning, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom) eller enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk sygdom, der påvirker lungerne (fx rheumatoid arthritis, sarkoidose, etc.) eller tidligere total lungeresektion;
18. Enhver tilstand, som investigator mener kan interferere med lægemiddelevaluering, kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller påvirke undersøgelsesresultaterne, eller enhver tilstand, som investigator anser for uegnet til deltagelse i denne undersøgelse.