Cellule CAR-T universali (REVO-UWD-01) per il cancro del colon-retto metastatico (Wondercel-UWD1)

Criteri di inclusione:

1. Età: 18-80 anni;
2. Cancro del colon-retto patologicamente confermato con metastasi epatiche;
3. La valutazione immunoistochimica (IHC) mostra l'espressione di GCC nelle lesioni tumorali ≥ 1+ in più del 50% della regione (la valutazione viene eseguita selezionando in modo casuale almeno cinque aree tumorali e devono essere forniti almeno cinque vetrini non colorati per la valutazione);
4. Almeno una lesione misurabile;
5. Pazienti con cancro del colon-retto che non dispongono di un trattamento standard, che hanno progredito dopo la terapia di terza linea o che sono intolleranti al trattamento di terza linea;
6. Tempo di sopravvivenza previsto ≥90 giorni;

7. Funzione normale degli organi principali, come definita dai seguenti criteri:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10^9/L;
   2. Piastrine ≥80 x 10^9/L;
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dl;

   4. Funzionalità epatica:

      Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN), con soggetti con sindrome di Gilbert che hanno bilirubina ≤2,0 volte ULN; Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 volte ULN (≤ 3,0 volte ULN se sono presenti metastasi epatiche);

   5. Rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,3; se il soggetto è in terapia anticoagulante è richiesto un INR <3;
   6. Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL (132,6 µmol/L) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥50 ml/min/1,73 mq;
   7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >50%;
8. Nessun disturbo emorragico o disfunzione della coagulazione;
9. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza (siero o urina) entro 7 giorni prima dell'arruolamento, con un risultato negativo, e devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima somministrazione di CAR-T (donne sono considerate non fertili le donne che si sono sottoposte a sterilizzazione o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni);
10. I soggetti devono partecipare volontariamente allo studio, firmare il modulo di consenso informato, avere una buona compliance ed essere disposti a collaborare al follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Donne incinte o che allattano;
2. Ricezione di chemioterapia, terapia mirata, terapia con anticorpi monoclonali o medicina antitumorale tradizionale cinese entro 14 giorni prima della raccolta delle cellule per l'arruolamento;
3. Partecipazione ad un altro studio clinico sul farmaco entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio;

4. Presenza di una delle seguenti malattie cardiovascolari o fattori di rischio:

   1. Infarto miocardico, angina instabile, ischemia miocardica acuta o persistente, insufficienza cardiaca di grado 3 o 4 (secondo la classificazione NYHA), aritmia grave sintomatica o scarsamente controllata, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o altre malattie cardiovascolari gravi nei 6 mesi precedenti l'arruolamento ;
   2. Storia di miocardite, cardiomiopatia primaria o cardiomiopatia specifica;
   3. Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), trombosi arteriosa periferica, embolia polmonare o altri eventi tromboembolici gravi entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
   4. Aneurisma aortico, dissezione aortica o altre malattie vascolari potenzialmente letali che richiedono un intervento chirurgico entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
   5. intervallo QTcF >480 ms;
   6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come mostrato dall'ecocardiografia (ECHO);
5. Ferite o fratture non cicatrizzate di lunga data;
6. Presenza di disturbi emorragici o disfunzioni della coagulazione;
7. Storia di abuso di sostanze che coinvolgono farmaci psichiatrici o storia di malattia mentale che non può essere controllata;
8. Infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo incontrollate o attive;
9. Tossicità del precedente trattamento antitumorale che non è tornata a ≤ Grado 1 o ai livelli specificati nei criteri di inclusione;
10. Infezione nota da HIV; infezione da sifilide attiva; o epatite B attiva (HBsAg-positivo e HBV-DNA ≥ 500 UI/mL o superiore al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia il più alto) o infezione da virus dell'epatite C (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento rilevamento);
11. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggi ripetuti nonostante un intervento appropriato;
12. Storia di gravi reazioni allergiche ai principali farmaci terapeutici in questo studio (tra cui fludarabina, ciclofosfamide, mesna, tocilizumab e farmaci antinfettivi utilizzati durante il precondizionamento);
13. Pazienti con malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico negli ultimi due anni (incluse ma non limitate a epatite autoimmune, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ecc.); la terapia ormonale sostitutiva, come l'ormone tiroideo, l'insulina o la terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, non è considerata un trattamento sistemico;
14. Soggetti di sesso femminile che non desiderano utilizzare metodi contraccettivi dal momento della firma del modulo di consenso fino a 6 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T;
15. Pazienti con metastasi meningee, del tronco cerebrale, del midollo spinale e/o compressione, o metastasi attive o non trattate del sistema nervoso centrale (SNC);
16. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite non infettiva che richiede trattamento con corticosteroidi;
17. Danno polmonare clinicamente grave causato da complicazioni polmonari, incluso ma non limitato a qualsiasi malattia polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare nei 3 mesi precedenti l'arruolamento, asma grave, malattia polmonare ostruttiva cronica grave) o qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o malattia infiammatoria che colpisce i polmoni (ad es. artrite reumatoide, sarcoidosi, ecc.) o precedente resezione polmonare totale;
18. Qualsiasi condizione che lo sperimentatore ritiene possa interferire con la valutazione del farmaco, compromettere la sicurezza del soggetto o influenzare i risultati dello studio, o qualsiasi condizione che lo sperimentatore ritiene inadatta alla partecipazione a questo studio.