Univerzální CAR-T buňky (REVO-UWD-01) pro metastatický kolorektální karcinom (Wondercel-UWD1)

Kritéria zahrnutí:

1. Věk: 18-80 let;
2. Patologicky potvrzený kolorektální karcinom s jaterními metastázami;
3. Imunohistochemické hodnocení (IHC) ukazuje expresi GCC v nádorových lézích ≥1+ ve více než 50 % oblasti (hodnocení se provádí náhodným výběrem alespoň pěti oblastí nádoru a pro hodnocení musí být poskytnuto alespoň pět nebarvených sklíček);
4. Alespoň jedna měřitelná léze;
5. Pacienti s kolorektálním karcinomem, kteří nemají k dispozici standardní léčbu, progredovali po třetí linii léčby nebo netolerují léčbu třetí linie;
6. Očekávaná doba přežití ≥90 dnů;

7. Normální funkce hlavních orgánů, jak je definována následujícími kritérii:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10^9/l;
   2. krevní destičky ≥80 x 10^9/l;
   3. Hemoglobin ≥9 g/dl;

   4. Funkce jater:

      Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN), přičemž subjekty s Gilbertovým syndromem mají bilirubin ≤ 2,0 násobek ULN; Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤1,5krát ULN (≤3,0krát ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);

   5. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <1,3; pokud subjekt dostává antikoagulační terapii, je vyžadován INR <3;
   6. Sérový kreatinin ≤1,5 ​​mg/dl (132,6 µmol/L) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥50 ml/min/1,73 m²;
   7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) >50 %;
8. Žádné poruchy krvácení nebo dysfunkce koagulace;
9. Ženy ve fertilním věku musí podstoupit těhotenský test (sérum nebo moč) do 7 dnů před zařazením s negativním výsledkem a musí být ochotny používat vhodnou antikoncepci během studie a 8 týdnů po posledním podání CAR-T (ženy které podstoupily sterilizaci nebo byly po menopauze alespoň 2 roky, jsou považovány za neplodící);
10. Subjekty se musí dobrovolně účastnit studie, podepsat formulář informovaného souhlasu, mít dobrou shodu a být ochotny spolupracovat při sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy;
2. Příjem chemoterapie, cílené terapie, terapie monoklonálními protilátkami nebo tradiční čínské protinádorové medicíny do 14 dnů před odběrem buněk k zařazení;
3. Účast v jiné klinické studii léčiv během 4 týdnů před zahájením studie;

4. Přítomnost některého z následujících kardiovaskulárních onemocnění nebo rizikových faktorů:

   1. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, akutní nebo přetrvávající ischemie myokardu, srdeční selhání 3. nebo 4. stupně (podle klasifikace NYHA), těžká symptomatická nebo špatně kontrolovaná arytmie, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo jiná závažná kardiovaskulární onemocnění během 6 měsíců před zařazením ;
   2. Anamnéza myokarditidy, primární kardiomyopatie nebo specifické kardiomyopatie;
   3. Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), periferní arteriální trombóza, plicní embolie nebo jiné závažné tromboembolické příhody během 3 měsíců před zařazením do studie;
   4. Aneuryzma aorty, disekce aorty nebo jiná život ohrožující vaskulární onemocnění vyžadující chirurgický zákrok do 6 měsíců před zařazením;
   5. interval QTcF >480 ms;
   6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 % podle echokardiografie (ECHO);
5. Dlouhotrvající nezhojené rány nebo zlomeniny;
6. Přítomnost poruch krvácení nebo dysfunkce koagulace;
7. Anamnéza zneužívání návykových látek zahrnujících psychiatrické léky nebo historie duševního onemocnění, které nelze kontrolovat;
8. Nekontrolované nebo aktivní plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce;
9. předchozí toxicita protinádorové léčby, která se nevrátila na ≤ 1. stupeň nebo na úrovně specifikované v kritériích pro zařazení;
10. Známá infekce HIV; aktivní syfilis; nebo aktivní hepatitidy B (HBsAg-pozitivní a HBV-DNA ≥500 IU/ml nebo nad spodním limitem detekce, podle toho, která je vyšší) nebo infekce virem hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky a HCV-RNA nad spodním limitem detekce);
11. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž i přes vhodnou intervenci;
12. Závažné alergické reakce na hlavní terapeutická léčiva v této studii v anamnéze (včetně fludarabinu, cyklofosfamidu, mesny, tocilizumabu a antiinfekčních léčiv používaných během předběžné přípravy);
13. Pacienti s aktivními autoimunitními onemocněními vyžadujícími systémovou léčbu během posledních dvou let (včetně, ale bez omezení na ně, autoimunitní hepatitidy, uveitidy, enteritidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy atd.); hormonální substituční terapie, jako je hormon štítné žlázy, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy, se nepovažuje za systémovou léčbu;
14. Subjekty neochotné používat antikoncepci od okamžiku podpisu formuláře souhlasu do 6 měsíců po infuzi CAR-T buněk;
15. Pacienti s metastázami mozkových blan, mozkového kmene, míchy a/nebo kompresí nebo aktivními nebo neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS);
16. Intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo neinfekční pneumonie v anamnéze vyžadující léčbu kortikosteroidy;
17. Klinicky závažné poškození plic způsobené plicními komplikacemi, včetně, ale bez omezení na jakékoli základní plicní onemocnění (např. plicní embolie během 3 měsíců před zařazením, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc) nebo jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění ovlivňující plíce (např. revmatoidní artritida, sarkoidóza atd.) nebo předchozí totální resekce plic;
18. Jakýkoli stav, o kterém se zkoušející domnívá, že by mohl interferovat s hodnocením léku, ohrozit bezpečnost subjektu nebo ovlivnit výsledky studie, nebo jakýkoli stav, který zkoušející nepovažuje za vhodný pro účast v této studii.