Células CAR-T universais (REVO-UWD-01) para câncer colorretal metastático (Wondercel-UWD1)

Critérios de inclusão:

1. Idade: 18 a 80 anos;
2. Câncer colorretal confirmado patologicamente com metástases hepáticas;
3. A avaliação imunohistoquímica (IHQ) mostra expressão de GCC em lesões tumorais ≥1+ em mais de 50% da região (a avaliação é realizada selecionando aleatoriamente pelo menos cinco áreas tumorais, e pelo menos cinco lâminas não coradas devem ser fornecidas para avaliação);
4. Pelo menos uma lesão mensurável;
5. Pacientes com câncer colorretal que não tenham tratamento padrão disponível, tenham progredido após terapia de terceira linha ou sejam intolerantes ao tratamento de terceira linha;
6. Tempo de sobrevivência esperado ≥90 dias;

7. Função normal dos principais órgãos, conforme definido pelos seguintes critérios:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L;
   2. Plaquetas ≥80 x 10^9/L;
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL;

   4. Função hepática:

      Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN), com indivíduos com síndrome de Gilbert apresentando bilirrubina ≤2,0 vezes o LSN; Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤1,5 ​​vezes o LSN (≤3,0 vezes o LSN se houver metástases hepáticas);

   5. Razão normalizada internacional (INR) <1,3; se o sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante, é necessário INR <3;
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL (132,6 µmol/L) ou taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥50 mL/min/1,73 m²;
   7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >50%;
8. Sem distúrbios hemorrágicos ou disfunção de coagulação;
9. Mulheres com potencial para engravidar devem ser submetidas a um teste de gravidez (soro ou urina) nos 7 dias anteriores à inscrição, com resultado negativo, e devem estar dispostas a usar contracepção adequada durante o ensaio e durante 8 semanas após a última administração de CAR-T (mulheres que foram submetidas a esterilização ou estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos são consideradas não férteis);
10. Os sujeitos devem participar voluntariamente do estudo, assinar o termo de consentimento livre e esclarecido, ter boa adesão e estar disposto a cooperar no acompanhamento.

Critérios de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou amamentando;
2. Recebimento de quimioterapia, terapia direcionada, terapia com anticorpos monoclonais ou medicamento antitumoral tradicional chinês dentro de 14 dias antes da coleta de células para inscrição;
3. Participação em outro ensaio clínico de medicamento nas 4 semanas anteriores ao início do estudo;

4. Presença de qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares ou fatores de risco:

   1. Infarto do miocárdio, angina instável, isquemia miocárdica aguda ou persistente, insuficiência cardíaca grau 3 ou 4 (de acordo com a classificação da NYHA), arritmia grave sintomática ou mal controlada, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou outras doenças cardiovasculares graves nos 6 meses anteriores à inscrição ;
   2. História de miocardite, cardiomiopatia primária ou cardiomiopatia específica;
   3. Coagulação intravascular disseminada (DIC), trombose arterial periférica, embolia pulmonar ou outros eventos tromboembólicos graves nos 3 meses anteriores à inscrição;
   4. Aneurisma da aorta, dissecção da aorta ou outras doenças vasculares com risco de vida que requerem cirurgia nos 6 meses anteriores à inscrição;
   5. intervalo QTcF >480 ms;
   6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% conforme demonstrado pela ecocardiografia (ECO);
5. Feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa data;
6. Presença de distúrbios hemorrágicos ou disfunção de coagulação;
7. História de abuso de substâncias envolvendo medicamentos psiquiátricos ou história de doença mental que não pode ser controlada;
8. Infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras não controladas ou ativas;
9. Toxicidade de tratamento antitumoral anterior que não se recuperou para ≤ Grau 1 ou para os níveis especificados nos critérios de inclusão;
10. Infecção conhecida por HIV; infecção ativa por sífilis; ou hepatite B ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA ≥500 UI/mL ou acima do limite inferior de detecção, o que for maior) ou infecção pelo vírus da hepatite C (HCV positivo para anticorpos e HCV-RNA acima do limite inferior de detecção);
11. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer drenagem repetida apesar de intervenção apropriada;
12. História de reações alérgicas graves aos principais medicamentos terapêuticos deste estudo (incluindo fludarabina, ciclofosfamida, mesna, tocilizumab e medicamentos anti-infecciosos utilizados durante o pré-condicionamento);
13. Pacientes com doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico nos últimos dois anos (incluindo, mas não limitado a, hepatite autoimune, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, etc.); a terapia de reposição hormonal, como hormônio tireoidiano, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, não é considerada tratamento sistêmico;
14. Sujeitos do sexo feminino que não desejam usar anticoncepcionais desde o momento da assinatura do termo de consentimento até 6 meses após a infusão de células CAR-T;
15. Pacientes com metástases meníngeas, de tronco cerebral, medula espinhal e/ou compressão, ou metástases ativas ou não tratadas do sistema nervoso central (SNC);
16. História de doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonia não infecciosa que requer tratamento com corticosteroides;
17. Danos pulmonares clinicamente graves causados ​​por complicações pulmonares, incluindo, mas não se limitando a, qualquer doença pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar nos 3 meses anteriores à inscrição, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave) ou qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória que afete os pulmões (por exemplo, artrite reumatóide, sarcoidose, etc.) ou ressecção pulmonar total anterior;
18. Qualquer condição que o investigador acredite que possa interferir na avaliação do medicamento, comprometer a segurança do sujeito ou afetar os resultados do estudo, ou qualquer condição que o investigador considere inadequada para participação neste estudo.