Universele CAR-T-cellen (REVO-UWD-01) voor gemetastaseerde colorectale kanker (Wondercel-UWD1)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: 18-80 jaar oud;
2. Pathologisch bevestigde colorectale kanker met levermetastasen;
3. Immunohistochemie (IHC)-beoordeling toont GCC-expressie aan in tumorlaesies van ≥1+ in meer dan 50% van de regio (evaluatie wordt uitgevoerd door willekeurig ten minste vijf tumorgebieden te selecteren, en er moeten ten minste vijf ongekleurde objectglaasjes ter beoordeling worden verstrekt);
4. Ten minste één meetbare laesie;
5. Patiënten met colorectale kanker voor wie geen standaardbehandeling beschikbaar is, die progressie vertonen na derdelijnstherapie of die intolerant zijn voor derdelijnsbehandeling;
6. Verwachte overlevingstijd van ≥90 dagen;

7. Normale functie van belangrijke organen, zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10^9/l;
   2. Bloedplaatjes ≥80 x 10^9/l;
   3. Hemoglobine ≥9 g/dl;

   4. Leverfunctie:

      Totaal bilirubine ≤1,5 ​​maal de bovengrens van normaal (ULN), waarbij proefpersonen met het syndroom van Gilbert een bilirubine ≤2,0 maal ULN hebben; Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤1,5 ​​maal ULN (≤3,0 maal ULN als er levermetastasen aanwezig zijn);

   5. Internationaal genormaliseerde ratio (INR) <1,3; als de proefpersoon antistollingstherapie krijgt, is INR <3 vereist;
   6. Serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dl (132,6 µmol/l) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥50 ml/min/1,73 m²;
   7. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >50%;
8. Geen bloedingsstoornissen of stollingsstoornissen;
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór deelname een zwangerschapstest (serum of urine) ondergaan, met een negatief resultaat, en moeten bereid zijn geschikte anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende 8 weken na de laatste CAR-T-toediening (vrouwen die een sterilisatie hebben ondergaan of al minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden als niet-vruchtbaar beschouwd);
10. Proefpersonen moeten vrijwillig deelnemen aan het onderzoek, het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen, zich aan de regels houden en bereid zijn mee te werken aan de follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
2. Ontvangst van chemotherapie, gerichte therapie, therapie met monoklonale antilichamen of traditionele Chinese antitumormedicijnen binnen 14 dagen voorafgaand aan de celverzameling voor inschrijving;
3. Deelname aan een andere klinische geneesmiddelenstudie binnen 4 weken vóór aanvang van de studie;

4. Aanwezigheid van een van de volgende hart- en vaatziekten of risicofactoren:

   1. Myocardinfarct, onstabiele angina, acute of aanhoudende myocardischemie, hartfalen graad 3 of 4 (volgens de NYHA-classificatie), ernstige symptomatische of slecht gecontroleerde aritmie, cerebrovasculair accident, transient ischaemic attack of andere ernstige hart- en vaatziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving ;
   2. Geschiedenis van myocarditis, primaire cardiomyopathie of specifieke cardiomyopathie;
   3. Gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC), perifere arteriële trombose, longembolie of andere ernstige trombo-embolische voorvallen binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname;
   4. Aorta-aneurysma, aortadissectie of andere levensbedreigende vaatziekten waarvoor een operatie binnen 6 maanden vóór inschrijving vereist is;
   5. QTcF-interval >480 ms;
   6. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%, zoals blijkt uit echocardiografie (ECHO);
5. Langdurige, niet-genezen wonden of fracturen;
6. Aanwezigheid van bloedingsstoornissen of stollingsstoornissen;
7. Een geschiedenis van middelenmisbruik waarbij psychiatrische medicijnen betrokken zijn, of een geschiedenis van psychische aandoeningen die niet onder controle kunnen worden gehouden;
8. Ongecontroleerde of actieve schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties;
9. Eerdere antitumorale toxiciteit die niet is hersteld tot ≤ graad 1 of tot de niveaus gespecificeerd in de inclusiecriteria;
10. Bekende HIV-infectie; actieve syfilisinfectie; of actieve hepatitis B (HBsAg-positief en HBV-DNA ≥500 IE/ml of boven de onderste detectielimiet, afhankelijk van welke van de twee het hoogst is) of een hepatitis C-virusinfectie (HCV-antilichaampositief en HCV-RNA boven de onderste detectielimiet). detectie);
11. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage vereisen ondanks passende interventie;
12. Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op de belangrijkste therapeutische geneesmiddelen in dit onderzoek (waaronder fludarabine, cyclofosfamide, mesna, tocilizumab en anti-infectieuze geneesmiddelen gebruikt tijdens preconditionering);
13. Patiënten met actieve auto-immuunziekten die in de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig hebben (inclusief maar niet beperkt tot auto-immuunhepatitis, uveïtis, enteritis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, enz.); hormoonsubstitutietherapie, zoals schildklierhormoon, insuline of fysiologische corticosteroïdensubstitutietherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, wordt niet als systemische behandeling beschouwd;
14. Vrouwelijke proefpersonen die geen anticonceptie willen gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot 6 maanden na CAR-T-celinfusie;
15. Patiënten met metastasen van het meningeale gebied, de hersenstam, het ruggenmerg en/of compressie, of actieve of onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS);
16. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) of niet-infectieuze pneumonie waarvoor behandeling met corticosteroïden vereist is;
17. Klinisch ernstige longschade veroorzaakt door longcomplicaties, inclusief maar niet beperkt tot een onderliggende longziekte (bijv. longembolie binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte) of een auto-immuunziekte, bindweefselziekte of ontstekingsziekte die de de longen (bijv. reumatoïde artritis, sarcoïdose, enz.) of een eerdere totale longresectie;
18. Elke omstandigheid waarvan de onderzoeker meent dat deze de evaluatie van geneesmiddelen kan verstoren, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden, of elke omstandigheid die de onderzoeker ongeschikt acht voor deelname aan dit onderzoek.