Chimiothérapie néoadjuvante standard ou prolongée avant la chirurgie pour BR/LAPC (ADVANTAGE)

Le pronostic de la grande majorité des types de cancer s’est progressivement amélioré au cours des dernières décennies. Le cancer du pancréas (PC) est l'une des rares exceptions où la survie à 5 ans se situe encore sous le seuil de 10 %. La chirurgie est la seule modalité de traitement pouvant contribuer à la survie à long terme. Cependant, environ 20 % seulement des patients sont admissibles à une intervention chirurgicale, car la CP se présente souvent comme une maladie propagée au moment du diagnostic. Même après une intervention chirurgicale à visée curative, le pronostic reste sombre, avec une survie à 5 ans d'environ 20 %. La chimiothérapie peut réduire le risque de récidive après une intervention chirurgicale.

Un facteur qui complique la chirurgie est la localisation anatomique du pancréas. Il recouvre les gros vaisseaux abdominaux, qui assurent l’apport sanguin au foie et à l’intestin grêle. Environ 25 % des patients se présentent au diagnostic avec ce qui est qualifié de cancer du pancréas borderline (BR) ou localement avancé (LAPC). BR et LAPC font référence à différents degrés d’implication tumorale des gros vaisseaux abdominaux. Auparavant, la résection des tumeurs présentant ce type d'atteinte vasculaire ne constituait pas une alternative thérapeutique, car le taux de complications postopératoires était inacceptablement élevé et il n'existait pas de traitement oncologique puissant pour lutter contre la propagation potentielle des micrométastatiques. Par conséquent, la survie des patients atteints de BR/LAPC a longtemps été presque aussi courte que la survie des patients atteints de PC propagée.

L'introduction de la puissante chimiothérapie combinée FOLFIRINOX a significativement amélioré la survie des patients atteints de BR/LAPC et de PC métastatique par rapport à la gemcitabine standard précédente. Les patients atteints de BR/LAPC qui pouvaient être réséqués après une chimiothérapie d'induction par FOLFIRINOX avaient en outre des chances de survie à long terme par rapport aux patients non réséqués. Même d'autres types de thérapies combinées, telles que la gemcitabine-nab-paclitaxel, se sont révélés conduire à une survie à long terme des patients atteints de BR/LAPC qui pourraient être réséqués après une chimiothérapie initiale.

Généralement, plus la taille de la tumeur est grande, plus le risque d'invasion vasculaire, de métastases ganglionnaires et de CA19-9 élevé est élevé, tous associés à un pronostic plus sombre. La chimiothérapie néoadjuvante contribue à une diminution de la taille de la tumeur, probablement inférieure pour les métastases ganglionnaires et à une diminution du CA19-9. De cette manière, le risque de récidive diminue tandis que le bénéfice potentiel de la chirurgie augmente. Théoriquement, des cycles répétés de chimiothérapie sur une période plus longue auraient la possibilité de détruire davantage de cellules cancéreuses. Des études ont montré que la durée de la chimiothérapie est corrélée à une meilleure régression histologique de la tumeur et à un risque de ganglions lymphatiques négatifs. Au contraire, il se pourrait également que des périodes de traitement plus longues induisent des clones de cellules résistantes qui pourraient inverser les effets bénéfiques antérieurs du traitement et déconditionner les patients. Il existe souvent une limite à ce que le patient peut tolérer en termes d’effets secondaires et d’état général.

Depuis qu'il a été démontré que le résultat de la chirurgie pancréatique techniquement avancée est en corrélation avec le volume, une structure au niveau national a été mise en place en Suède, limitant le traitement chirurgical du BR/LAPC à deux centres nationaux dans le but d'augmenter le nombre de patients en toute sécurité et d'améliorer les résultats postopératoires. Concernant la durée de la chimiothérapie préopératoire, deux schémas thérapeutiques alternatifs ont été utilisés par les deux centres : soit six cycles de FOLFIRINOX modifié, soit quatre cycles de gemcitabine-nab-paclitaxel. Les données publiées précédemment ont confirmé que la survie à long terme peut être obtenue grâce à ces configurations de traitement. Cependant, au niveau international, il est plus courant d'appliquer huit cycles ou plus de FOLFIRINOX pour BR/LAPC. Dans le cadre d'études multicentriques internationales de plus grande envergure, démontrant l'efficacité de FOLFIRINOX lorsqu'il est utilisé à visée palliative ou comme traitement adjuvant, le nombre visé de cycles de traitement a été fixé à douze. Lorsque la gemcitabine-nab-paclitaxel a été destinée au traitement du LAPC, six cycles ont été administrés.

FOLFIRINOX et la gemcitabine-nab-paclitaxel sont des alternatives thérapeutiques bien établies dans le cadre néoadjuvant du BR/LAPC, cependant, la durée de traitement la plus optimale est inconnue. Le but de cette étude est de déterminer la durée optimale du traitement néoadjuvant du BR/LAPC, dans le but d'augmenter le nombre de patients pouvant être réséqués, et d'augmenter la survie des réséqués et de l'ensemble du groupe de patients atteints de BR/ LAPC.

Le but de cet essai multicentrique randomisé et contrôlé de phase III est de comparer deux durées de chimiothérapie néoadjuvante (NAT) avec mFOLFIRINOX ou gemcitabine-nab-paclitaxel (GnP) avant tentative de résection chirurgicale chez les patients atteints d'un cancer du pancréas borderline (BR) et localement avancé ( LAPC). Les patients présentant un BR/LAPC non métastatique confirmé histologiquement et évalués pour tolérer potentiellement l'un des schémas thérapeutiques et la chirurgie pancréatique seront randomisés pour recevoir soit un NAT de durée standard avec 6 cycles de mFOLFIRINOX ou 4 cycles de GnP, soit un NAT de durée prolongée avec soit 12 cycles de mFOLFIRINOX ou 6. cycles GnP avant toute tentative de résection chirurgicale, à condition qu'il n'y ait aucune preuve de progression de la maladie. L'objectif principal est de comparer la survie globale à 24 mois après randomisation de tous les patients traités et parmi les patients réséqués avec BR/LAPC. De plus, la survie globale et sans progression dans le groupe who et parmi les patients réséqués sera comparée après 60 mois en intention de traiter et dans les cohortes traitées selon le protocole. De plus, la survie sera comparée parmi les patients atteints de BR ou de LAPC séparément et entre les groupes de BR et de LAPC.