Standardní nebo prodloužená neoadjuvantní chemoterapie před operací pro BR/LAPC (ADVANTAGE)

Prognóza většiny typů rakoviny se v posledních desetiletích postupně zlepšuje. Karcinom pankreatu (PC) je jednou z mála výjimek, kdy 5leté přežití stále leží pod hranicí 10 %. Chirurgie je jedinou léčebnou modalitou, která může přispět k dlouhodobému přežití. Pouze asi 20 % pacientů se však kvalifikuje k operaci, protože PC se v době diagnózy často projevuje jako rozšířené onemocnění. I po kurativním zákroku je prognóza stále tristní, s 5letým přežitím asi 20 %. Chemoterapie může snížit riziko recidivy po operaci.

Faktorem, který operaci komplikuje, je anatomické umístění slinivky břišní. Překrývá velké břišní cévy, které zajišťují prokrvení jater a tenkého střeva. Přibližně 25 % pacientů má při diagnóze to, co je označeno jako hraniční (BR) nebo lokálně pokročilý karcinom slinivky (LAPC). BR a LAPC označují různý stupeň nádorového postižení velkých břišních cév. Dříve nebyla resekce nádorů s tímto typem cévního postižení alternativou léčby, protože četnost pooperačních komplikací byla nepřijatelně vysoká a neexistovala účinná onkologická léčba, která by řešila potenciální mikrometastatické šíření. Proto je přežití pacientů s BR/LAPC po dlouhou dobu téměř stejně krátké jako přežití pacientů s rozšířenou PC.

Zavedení účinné kombinované chemoterapie FOLFIRINOX významně zlepšilo přežití pacientů s BR/LAPC a metastatickým PC ve srovnání s předchozím standardním gemcitabinem. Pacienti s BR/LAPC, kteří mohli být resekováni po indukční chemoterapii přípravkem FOLFIRINOX, měli navíc šanci na dlouhodobé přežití ve srovnání s neresekovanými pacienty. Dokonce i další typy kombinované terapie, jako je gemcitabin-nab-paclitaxel, prokázaly, že vedou k dlouhodobému přežití pacientů s BR/LAPC, kteří by mohli být resekováni po úvodní chemoterapii.

Obecně platí, že čím větší je velikost nádoru, tím vyšší je riziko vaskulární invaze, metastáz do lymfatických uzlin a zvýšení CA19-9, což vše souvisí s horší prognózou. Neoadjuvantní chemoterapie přispívá ke zmenšení velikosti tumoru, nižší pravděpodobně u metastáz do lymfatických uzlin a nižší CA19-9. Tímto způsobem se snižuje riziko recidivy, zatímco potenciální přínos operace se zvyšuje. Opakované cykly chemoterapie po delší dobu by teoreticky měly možnost zničit více rakovinných buněk. Ve studiích bylo prokázáno, že trvání chemoterapie koreluje s lepší histologickou regresí nádoru a šancí na negativní lymfatické uzliny. Naopak, může se také stát, že delší léčebná období indukují rezistentní buněčné klony, které mohou zvrátit předchozí příznivé účinky léčby a dekondici pacientů. Často existuje hranice toho, co pacient snese, pokud jde o vedlejší účinky a celkový stav.

Protože se ukázalo, že výsledek technicky pokročilé pankreatické operace koreluje s objemem, byla ve Švédsku zavedena struktura na národní úrovni, která omezuje chirurgickou léčbu BR/LAPC na dvě národní centra se záměrem zvýšit bezpečnost pacienta a zlepšit pooperační výsledek. Co se týče délky předoperační chemoterapie, obě centra použila dva alternativní režimy – buď šest cyklů modifikovaného FOLFIRINOXU, nebo čtyři cykly gemcitabin-nab-paclitaxel. Dříve publikované údaje potvrdily, že pomocí těchto léčebných nastavení lze dosáhnout dlouhodobého přežití. V mezinárodním měřítku je však běžnější aplikovat osm nebo více cyklů FOLFIRINOX pro BR/LAPC. Ve větších mezinárodních multicentrických studiích, které prokázaly účinnost přípravku FOLFIRINOX při použití s ​​paliativním záměrem nebo jako adjuvantní léčba, byl cílový počet léčebných cyklů stanoven na dvanáct. Když byl gemcitabin-nab-paclitaxel určen k léčbě LAPC, bylo podáno šest cyklů.

Jak FOLFIRINOX, tak gemcitabin-nab-paclitaxel jsou dobře zavedené alternativy léčby v neoadjuvantní léčbě BR/LAPC, avšak nejoptimálnější délka léčby není známa. Účelem této studie je stanovit optimální délku neoadjuvantní léčby BR/LAPC ve snaze zvýšit počet resekovaných pacientů a zvýšit přežití resekovaných i celé skupiny pacientů s BR/ LAPC.

Cílem této multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III je porovnat dvě doby trvání neoadjuvantní chemoterapie (NAT) s mFOLFIRINOX nebo gemcitabin-nab-paclitaxel (GnP) před pokusem o chirurgickou resekci u pacientů s hraničním (BR) a lokálně pokročilým karcinomem slinivky ( LAPC). Pacienti s histologicky potvrzeným nemetastazujícím BR/LAPC, u nichž bylo vyhodnoceno, že potenciálně tolerují kterýkoli z léčebných režimů a operace na slinivce, budou randomizováni k léčbě buď standardní dobou NAT s 6 cykly mFOLFIRINOX nebo 4 cykly GnP nebo prodlouženou dobou trvání NAT buď s 12 cykly mFOLFIRINOX nebo 6 cyklů GnP před pokusem o chirurgickou resekci, za předpokladu, že neexistuje důkaz progrese onemocnění. Primárním cílem je porovnat celkové přežití 24 měsíců po randomizaci všech léčených pacientů a mezi resekovanými pacienty s BR/LAPC. Kromě toho bude po 60 měsících porovnáno celkové přežití a přežití bez progrese ve skupině koho a mezi resekovanými pacienty v kohortách léčených podle záměru léčby a podle protokolu. Dále bude porovnáno přežití u pacientů s BR nebo LAPC samostatně a mezi skupinami BR a LAPC.