Quimioterapia neoadjuvante padrão ou prolongada antes da cirurgia para BR/LAPC (ADVANTAGE)

O prognóstico da grande maioria dos tipos de câncer melhorou gradualmente nas últimas décadas. O câncer de pâncreas (CP) é uma das poucas exceções em que a sobrevida em 5 anos ainda está abaixo do limite de 10%. A cirurgia é a única modalidade de tratamento que pode contribuir para a sobrevivência a longo prazo. No entanto, apenas cerca de 20% dos pacientes se qualificam para cirurgia, uma vez que o CP muitas vezes se apresenta como doença disseminada no momento do diagnóstico. Mesmo após a cirurgia com intenção curativa, o prognóstico ainda é sombrio, com uma sobrevida em 5 anos de cerca de 20%. A quimioterapia pode reduzir o risco de recorrência após a cirurgia.

Um fator que dificulta a cirurgia é a localização anatômica do pâncreas. Ele se sobrepõe aos grandes vasos abdominais, que fornecem suprimento sanguíneo ao fígado e ao intestino delgado. Aproximadamente 25% dos pacientes apresentam no diagnóstico o que é rotulado como câncer de pâncreas limítrofe (BR) ou localmente avançado (LAPC). BR e LAPC referem-se a diferentes graus de envolvimento tumoral dos grandes vasos abdominais. Anteriormente, a ressecção de tumores com este tipo de envolvimento vascular não era uma alternativa de tratamento, uma vez que a taxa de complicações pós-operatórias era inaceitavelmente alta e não havia um tratamento oncológico potente para abordar a potencial disseminação micrometastática. Portanto, a sobrevivência de pacientes com BR/LAPC tem sido há muito tempo quase tão curta quanto a sobrevivência de pacientes com PC disseminado.

A introdução da potente combinação de quimioterapia FOLFIRINOX melhorou significativamente a sobrevida de pacientes com BR/LAPC e PC metastático em comparação com a gemcitabina padrão anterior. Pacientes com BR/LAPC que puderam ser ressecados após quimioterapia de indução com FOLFIRINOX tiveram, além disso, chance de sobrevida em longo prazo em comparação com pacientes não ressecados. Mesmo outros tipos de terapia combinada, como gencitabina-nab-paclitaxel, demonstraram levar à sobrevida a longo prazo de pacientes com BR/LAPC que poderiam ser ressecados após a quimioterapia inicial.

Geralmente, quanto maior o tamanho do tumor, maior o risco de invasão vascular, metástases linfonodais e CA19-9 elevado, todos associados a pior prognóstico. A quimioterapia neoadjuvante contribui para diminuição do tamanho do tumor, menor probabilidade de metástases linfonodais e menor CA19-9. Desta forma, o risco de recorrência diminui enquanto o benefício potencial da cirurgia aumenta. Teoricamente, ciclos repetidos de quimioterapia durante períodos mais longos teriam a possibilidade de destruir mais células cancerígenas. Em estudos foi demonstrado que a duração da quimioterapia está correlacionada com melhor regressão histológica do tumor e chance de linfonodos negativos. Pelo contrário, também pode acontecer que períodos de tratamento mais longos induzam clones de células resistentes que podem reverter os efeitos benéficos do tratamento anterior e descondicionamento dos pacientes. Muitas vezes há um limite para o que o paciente pode tolerar em termos de efeitos colaterais e estado geral.

Uma vez que foi demonstrado que o resultado da cirurgia pancreática tecnicamente avançada se correlaciona com o volume, uma estrutura de nível nacional foi implementada na Suécia, limitando o tratamento cirúrgico do BR/LAPC a dois centros nacionais com a intenção de aumentar a segurança do paciente e melhorar o resultado pós-operatório. Em relação à duração da quimioterapia pré-operatória, dois regimes alternativos foram utilizados pelos dois centros - seis ciclos de FOLFIRINOX modificado ou quatro ciclos de gencitabina-nab-paclitaxel. Dados publicados anteriormente confirmaram que a sobrevivência a longo prazo pode ser alcançada por estas configurações de tratamento. Porém, internacionalmente é mais comum a aplicação de oito ou mais ciclos de FOLFIRINOX para BR/LAPC. Em estudos multicêntricos internacionais de maior dimensão, que demonstram a eficácia do FOLFIRINOX quando utilizado com intenção paliativa ou como tratamento adjuvante, o número pretendido de ciclos de tratamento foi definido para doze. Quando a gencitabina-nab-paclitaxel foi destinada ao tratamento de LAPC, foram administrados seis ciclos.

Tanto o FOLFIRINOX quanto a gemcitabina-nab-paclitaxel são alternativas de tratamento bem estabelecidas no cenário neoadjuvante para BR/LAPC, no entanto, a duração ideal do tratamento é desconhecida. O objetivo deste estudo é determinar a duração ideal do tratamento neoadjuvante para BR/LAPC, na tentativa de aumentar o número de pacientes que podem ser ressecados e aumentar a sobrevida dos ressecados e de todo o grupo de pacientes com BR/. LAPC.

O objetivo deste estudo multicêntrico randomizado controlado de fase III é comparar duas durações de quimioterapia neoadjuvante (NAT) com mFOLFIRINOX ou gencitabina-nab-paclitaxel (GnP) antes da tentativa de ressecção cirúrgica em pacientes com câncer de pâncreas limítrofe (BR) e localmente avançado ( LAPC). Pacientes com BR/LAPC não metastático confirmado histologicamente e avaliados como potencialmente tolerantes a qualquer um dos regimes de tratamento e cirurgia pancreática serão randomizados para receber NAT de duração padrão com 6 ciclos de mFOLFIRINOX ou 4 ciclos de GnP ou NAT de duração prolongada com 12 ciclos de mFOLFIRINOX ou 6 ciclos. ciclos de GnP antes da tentativa de ressecção cirúrgica, desde que não haja evidência de progressão da doença. O objetivo principal é comparar a sobrevida global em 24 meses após a randomização de todos os pacientes tratados e entre os pacientes ressecados com BR/LAPC. Além disso, a sobrevida global e livre de progressão no grupo OMS e entre os pacientes ressecados será comparada após 60 meses nas coortes com intenção de tratar e nas coortes tratadas por protocolo. Além disso, a sobrevida será comparada entre pacientes com BR ou LAPC separadamente e entre os grupos de BR e LAPC.