Standardowa lub przedłużona neoadiuwantowa chemioterapia przed operacją w przypadku BR/LAPC (ADVANTAGE)

W ciągu ostatnich dziesięcioleci rokowanie w przypadku większości typów nowotworów stopniowo się poprawiało. Rak trzustki (PC) jest jednym z nielicznych wyjątków, w przypadku których 5-letnie przeżycie nadal mieści się poniżej progu 10%. Chirurgia jest jedyną metodą leczenia, która może przyczynić się do długotrwałego przeżycia. Jednak tylko około 20% pacjentów kwalifikuje się do operacji, ponieważ PC często w momencie rozpoznania jest chorobą rozprzestrzenioną. Nawet po operacji mającej na celu wyleczenie rokowanie jest nadal fatalne, a przeżycie 5-letnie wynosi około 20%. Chemioterapia może zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby po operacji.

Czynnikiem komplikującym operację jest anatomiczne położenie trzustki. Przykrywa duże naczynia jamy brzusznej, które zapewniają dopływ krwi do wątroby i jelita cienkiego. U około 25% pacjentów w chwili rozpoznania stwierdza się raka trzustki o granicznej złośliwości (BR) lub miejscowo zaawansowanego raka trzustki (LAPC). BR i LAPC odnoszą się do różnego stopnia zajęcia przez guz dużych naczyń jamy brzusznej. Wcześniej resekcja guzów z tego typu zajęciem naczyń nie była alternatywą leczenia, ponieważ odsetek powikłań pooperacyjnych był niedopuszczalnie wysoki i nie było skutecznego leczenia onkologicznego, które mogłoby zaradzić potencjalnemu rozprzestrzenianiu się mikroprzerzutów. Dlatego przeżycie pacjentów z BR/LAPC przez długi czas było prawie tak krótkie, jak przeżycie pacjentów z rozsianym PC.

Wprowadzenie silnej chemioterapii skojarzonej FOLFIRINOX znacząco poprawiło przeżycie pacjentów z BR/LAPC i PC z przerzutami w porównaniu z poprzednią standardową gemcytabiną. Pacjenci z BR/LAPC, których można było poddać resekcji po chemioterapii indukcyjnej lekiem FOLFIRINOX, mieli ponadto szansę na długoterminowe przeżycie w porównaniu z pacjentami nie poddanymi resekcji. Wykazano, że nawet inne rodzaje terapii skojarzonej, takie jak gemcytabina z nab-paklitakselem, prowadzą do długotrwałego przeżycia pacjentów z BR/LAPC, których można było poddać resekcji po wstępnej chemioterapii.

Ogólnie rzecz biorąc, im większy rozmiar guza, tym większe ryzyko inwazji naczyń, przerzutów do węzłów chłonnych i podwyższonego poziomu CA19-9, a wszystko to wiąże się z gorszym rokowaniem. Chemioterapia neoadjuwantowa przyczynia się do zmniejszenia wielkości guza, prawdopodobnie mniejszego w przypadku przerzutów do węzłów chłonnych i niższego CA19-9. W ten sposób ryzyko nawrotu zmniejsza się, a potencjalna korzyść z operacji wzrasta. Teoretycznie powtarzane cykle chemioterapii w dłuższym okresie mogłyby zniszczyć więcej komórek nowotworowych. W badaniach wykazano, że czas trwania chemioterapii koreluje z lepszą regresją histologiczną guza i szansą na ujemne węzły chłonne. Wręcz przeciwnie, może się zdarzyć, że dłuższe okresy leczenia indukują oporne klony komórkowe, które mogą odwrócić poprzednie korzystne efekty leczenia i pogorszyć stan pacjentów. Często istnieje granica tego, co pacjent może tolerować, jeśli chodzi o skutki uboczne i stan ogólny.

Ponieważ wykazano, że wynik zaawansowanej technicznie operacji trzustki koreluje z objętością, w Szwecji wprowadzono strukturę na poziomie krajowym, ograniczającą leczenie chirurgiczne BR/LAPC do dwóch ośrodków krajowych, mając na celu zwiększenie bezpieczeństwa pacjenta i poprawę wyników pooperacyjnych. Jeśli chodzi o długość chemioterapii przedoperacyjnej, w obu ośrodkach zastosowano dwa alternatywne schematy leczenia – albo sześć cykli zmodyfikowanego leku FOLFIRINOX, albo cztery cykle leczenia gemcytabiną-nab-paklitakselem. Wcześniej opublikowane dane potwierdziły, że dzięki takim sposobom leczenia można osiągnąć długoterminowe przeżycie. Jednakże na arenie międzynarodowej w przypadku BR/LAPC częściej stosuje się osiem lub więcej cykli FOLFIRINOX. W większych, międzynarodowych, wieloośrodkowych badaniach, wykazujących skuteczność FOLFIRINOXu stosowanego w celach paliatywnych lub jako leczenie uzupełniające, docelową liczbę cykli leczenia ustalono na dwanaście. Jeżeli gemcytabina-nab-paklitaksel miała być stosowana w leczeniu LAPC, podano sześć cykli.

Zarówno FOLFIRINOX, jak i gemcytabina-nab-paklitaksel są dobrze ugruntowanymi alternatywami leczenia w leczeniu neoadjuwantowym w przypadku BR/LAPC, jednakże najbardziej optymalny czas trwania leczenia nie jest znany. Celem pracy jest określenie optymalnego czasu trwania leczenia neoadjuwantowego w przypadku BR/LAPC, próbując zwiększyć liczbę chorych, u których można dokonać resekcji, a także zwiększyć przeżywalność osób po resekcji oraz całej grupy chorych na BR/LAPC. LAPC.

Celem tego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy jest porównanie dwóch czasów trwania chemioterapii neoadjuwantowej (NAT) z mFOLFIRINOX lub gemcytabiną-nab-paklitakselem (GnP) przed próbą resekcji chirurgicznej u pacjentów z granicznym (BR) i miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki ( LAPC). Pacjenci z histologicznie potwierdzonym BR/LAPC bez przerzutów, ocenionym jako potencjalnie tolerujący którykolwiek ze schematów leczenia i operację trzustki, zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej NAT o standardowym czasie trwania z 6 cyklami mFOLFIRINOX lub 4 cyklami GnP lub przedłużony NAT z 12 cyklami mFOLFIRINOX lub 6 cyklami cykli GnP przed próbą resekcji chirurgicznej, pod warunkiem, że nie ma dowodów na progresję choroby. Głównym celem jest porównanie całkowitego czasu przeżycia po 24 miesiącach od randomizacji wszystkich leczonych pacjentów i wśród pacjentów po resekcji z BR/LAPC. Co więcej, przeżycie całkowite i przeżycie wolne od progresji w grupie WHO i wśród pacjentów po resekcji zostanie porównane po 60 miesiącach w kohortach, które miały zamiar leczyć i w kohortach leczonych zgodnie z protokołem. Co więcej, przeżycie zostanie porównane oddzielnie wśród pacjentów z BR lub LAPC oraz pomiędzy grupami BR i LAPC.