Quimioterapia neoadyuvante estándar o prolongada antes de la cirugía para BR/LAPC (ADVANTAGE)

El pronóstico de la gran mayoría de los tipos de cáncer ha mejorado gradualmente en las últimas décadas. El cáncer de páncreas (CP) es una de las pocas excepciones en las que la supervivencia a 5 años todavía se encuentra por debajo del umbral del 10%. La cirugía es la única modalidad de tratamiento que puede contribuir a la supervivencia a largo plazo. Sin embargo, sólo alrededor del 20% de los pacientes califican para la cirugía, ya que la PC a menudo se presenta como una enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico. Incluso después de una cirugía con intención curativa, el pronóstico sigue siendo sombrío, con una supervivencia a cinco años de alrededor del 20%. La quimioterapia puede reducir el riesgo de recurrencia después de la cirugía.

Un factor que complica la cirugía es la ubicación anatómica del páncreas. Se superpone a los grandes vasos abdominales, que suministran sangre al hígado y al intestino delgado. Aproximadamente el 25% de los pacientes presentan en el momento del diagnóstico lo que se denomina cáncer de páncreas límite (BR) o localmente avanzado (LAPC). BR y LAPC se refieren a diferentes grados de afectación tumoral de los grandes vasos abdominales. Anteriormente, la resección de tumores con este tipo de afectación vascular no ha sido una alternativa de tratamiento, ya que la tasa de complicaciones postoperatorias ha sido inaceptablemente alta y no ha existido un tratamiento oncológico potente para abordar la posible diseminación micrometastásica. Por lo tanto, la supervivencia de los pacientes con BR/LAPC ha sido durante mucho tiempo casi tan corta como la supervivencia de los pacientes con CP diseminado.

La introducción de la potente quimioterapia combinada FOLFIRINOX mejoró significativamente la supervivencia de los pacientes con BR/LAPC y PC metastásico en comparación con la gemcitabina estándar anterior. Los pacientes con BR/LAPC que pudieron ser resecados después de la quimioterapia de inducción con FOLFIRINOX tuvieron además posibilidades de supervivencia a largo plazo en comparación con los pacientes no resecados. Incluso se ha demostrado que otros tipos de terapia combinada, como gemcitabina-nab-paclitaxel, conducen a una supervivencia a largo plazo de los pacientes con BR/LAPC que podrían ser resecados después de la quimioterapia inicial.

Generalmente, cuanto mayor es el tamaño del tumor, mayor es el riesgo de invasión vascular, metástasis en los ganglios linfáticos y CA19-9 elevado, todo ello asociado con un peor pronóstico. La quimioterapia neoadyuvante contribuye a la disminución del tamaño del tumor, probablemente menor para las metástasis en los ganglios linfáticos y menor CA19-9. De esta forma, el riesgo de recurrencia disminuye mientras que aumenta el beneficio potencial de la cirugía. En teoría, los ciclos repetidos de quimioterapia durante un período más largo tendrían la posibilidad de destruir más células cancerosas. En estudios se ha demostrado que la duración de la quimioterapia se correlaciona con una mejor regresión histológica del tumor y la posibilidad de ganglios linfáticos negativos. Por el contrario, también podría ser que períodos de tratamiento más prolongados induzcan clones celulares resistentes que puedan revertir los efectos beneficiosos del tratamiento anterior y descondicionar a los pacientes. A menudo existe un límite en lo que el paciente puede tolerar en términos de efectos secundarios y estado general.

Dado que se ha demostrado que el resultado de la cirugía pancreática técnicamente avanzada se correlaciona con el volumen, se ha implementado una estructura a nivel nacional en Suecia, limitando el tratamiento quirúrgico de BR/LAPC a dos centros nacionales con la intención de aumentar la seguridad de los pacientes y mejorar el resultado postoperatorio. Con respecto a la duración de la quimioterapia preoperatoria, los dos centros han utilizado dos regímenes alternativos: seis ciclos de FOLFIRINOX modificado o cuatro ciclos de gemcitabina-nab-paclitaxel. Los datos publicados anteriormente confirmaron que se puede lograr la supervivencia a largo plazo con estas configuraciones de tratamiento. Sin embargo, a nivel internacional es más común aplicar ocho o más ciclos de FOLFIRINOX para BR/LAPC. En estudios multicéntricos internacionales más amplios, que muestran la eficacia de FOLFIRINOX cuando se utiliza con intención paliativa o como tratamiento adyuvante, el número objetivo de ciclos de tratamiento se ha fijado en doce. Cuando gemcitabina-nab-paclitaxel estaba destinado al tratamiento de LAPC, se administraron seis ciclos.

Tanto FOLFIRINOX como gemcitabina-nab-paclitaxel son alternativas de tratamiento bien establecidas en el entorno neoadyuvante para BR/LAPC; sin embargo, se desconoce la duración óptima del tratamiento. El propósito de este estudio es determinar la duración óptima del tratamiento neoadyuvante para BR/LAPC, en un intento de aumentar el número de pacientes que pueden ser resecados, y aumentar la supervivencia de los resecados y de todo el grupo de pacientes con BR/ LAPC.

El objetivo de este ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III es comparar dos duraciones de quimioterapia neoadyuvante (NAT) con mFOLFIRINOX o gemcitabina-nab-paclitaxel (GnP) antes del intento de resección quirúrgica en pacientes con cáncer de páncreas límite (BR) y localmente avanzado ( LAPC). Los pacientes con BR/LAPC no metastásico confirmado histológicamente y evaluados para tolerar potencialmente cualquiera de los regímenes de tratamiento y cirugía pancreática serán asignados al azar para recibir NAT de duración estándar con 6 ciclos de mFOLFIRINOX o 4 ciclos de GnP o NAT de duración prolongada con 12 ciclos de mFOLFIRINOX o 6 realiza ciclos de GnP antes del intento de resección quirúrgica, siempre que no haya evidencia de progresión de la enfermedad. El objetivo principal es comparar la supervivencia global a los 24 meses después de la aleatorización de todos los pacientes tratados y entre los pacientes resecados con BR/LAPC. Además, la supervivencia general y libre de progresión en el grupo who y entre los pacientes resecados se compararán después de 60 meses en las cohortes tratadas por intención de tratar y por protocolo. Además, la supervivencia se comparará entre pacientes con BR o LAPC por separado y entre los grupos de BR y LAPC.