Standard eller forlenget neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi for BR/LAPC (ADVANTAGE)

Prognosen for de fleste krefttypene har gradvis blitt bedre de siste tiårene. Bukspyttkjertelkreft (PC) er et av få unntak der 5-års overlevelse fortsatt ligger under 10 %-terskelen. Kirurgi er den eneste behandlingsmetoden som kan bidra til langsiktig overlevelse. Imidlertid kvalifiserer bare ca. 20 % av pasientene for kirurgi siden PC ofte viser seg som spredt sykdom ved diagnosetidspunktet. Selv etter kurativt tiltenkt operasjon er prognosen fortsatt dyster, med en 5-års overlevelse på ca. 20 %. Kjemoterapi kan redusere risikoen for tilbakefall etter operasjonen.

En faktor som kompliserer kirurgi er den anatomiske plasseringen av bukspyttkjertelen. Det ligger over de store abdominale karene, som gir blodtilførsel til leveren og tynntarmen. Omtrent 25 % av pasientene har ved diagnose det som er merket som borderline (BR) eller lokalt avansert bukspyttkjertelkreft (LAPC). BR og LAPC refererer til ulik grad av tumorinvolvering av de store abdominale karene. Tidligere har reseksjon av svulster med denne typen vaskulær involvering ikke vært et behandlingsalternativ, siden den postoperative komplikasjonsraten har vært uakseptabelt høy og det ikke har vært en potent onkologisk behandling for å adressere potensiell mikrometastatisk spredning. Derfor har overlevelsen til pasienter med BR/LAPC lenge vært nesten like kort som overlevelsen til pasienter med spredt PC.

Introduksjonen av den potente kombinasjonskjemoterapien FOLFIRINOX forbedret overlevelsen til pasienter med BR/LAPC og metastatisk PC signifikant sammenlignet med tidligere standard gemcitabin. Pasienter med BR/LAPC som kunne resekteres etter induksjonskjemoterapi med FOLFIRINOX hadde dessuten sjanse for langtidsoverlevelse sammenlignet med ikke-resekterte pasienter. Til og med andre typer kombinasjonsbehandling, som gemcitabin-nab-paklitaksel, har vist seg å føre til langtidsoverlevelse av pasienter med BR/LAPC som kan reseksjoneres etter innledende kjemoterapi.

Generelt, jo større tumorstørrelsen er, desto høyere er risikoen for vaskulær invasjon, lymfeknutemetastaser og forhøyet CA19-9, alt assosiert med dårligere prognose. Neoadjuvant kjemoterapi bidrar til redusert tumorstørrelse, lavere sannsynligvis for lymfeknutemetastaser og lavere CA19-9. På denne måten reduseres risikoen for tilbakefall mens den potensielle fordelen ved operasjon øker. Teoretisk sett vil gjentatte sykluser med kjemoterapi under lengre perioder ha muligheten til å ødelegge flere kreftceller. I studier har det vist seg at varigheten av kjemoterapi er korrelert med bedre histologisk tumorregresjon og sjanse for negative lymfeknuter. Tvert imot kan det også være at lengre behandlingsperioder induserer resistente cellekloner som kan reversere de tidligere gunstige behandlingseffektene og dekondisjonere pasientene. Ofte er det begrenset hva pasienten tåler av bivirkninger og allmenntilstand.

Siden resultatet av teknisk avansert bukspyttkjertelkirurgi har vist seg å korrelere med volum, har det blitt implementert en struktur på nasjonalt nivå i Sverige, som begrenser kirurgisk behandling av BR/LAPC til to nasjonale sentre med den hensikt å øke pasienten trygt og forbedre postoperativt resultat. Når det gjelder lengden på preoperativ kjemoterapi, har to alternative regimer blitt brukt av de to sentrene - enten seks sykluser med modifisert FOLFIRINOX eller fire sykluser med gemcitabin-nab-paklitaksel. Tidligere publiserte data bekreftet at langsiktig overlevelse kan oppnås med disse behandlingsoppsettene. Imidlertid er det internasjonalt mer vanlig å bruke åtte eller flere sykluser med FOLFIRINOX for BR/LAPC. I større internasjonale multisenterstudier, som viser effekten av FOLFIRINOX når det brukes med palliativ hensikt eller som adjuvant behandling, er det målsatte antallet behandlingssykluser satt til tolv. Når gemcitabin-nab-paklitaksel har vært tiltenkt behandling av LAPC, har seks sykluser blitt administrert.

Både FOLFIRINOX og gemcitabin-nab-paclitaxel er veletablerte behandlingsalternativer i neoadjuvant setting for BR/LAPC, men den mest optimale behandlingsvarigheten er ukjent. Hensikten med denne studien er å bestemme den optimale varigheten av neoadjuvant behandling for BR/LAPC, i et forsøk på å øke antall pasienter som kan reseksjoneres, og øke overlevelsen for de resekerte og hele gruppen av pasienter med BR/ LAPC.

Målet med denne randomiserte multisenter-kontrollerte fase III-studien er å sammenligne to varigheter av neoadjuvant kjemoterapi (NAT) med mFOLFIRINOX eller gemcitabin-nab-paclitaxel (GnP) før forsøk på kirurgisk reseksjon hos pasienter med borderline (BR) og lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen ( LAPC). Pasienter med histologisk bekreftet ikke-metastatisk BR/LAPC som er evaluert for å potensielt tolerere noen av behandlingsregimene og bukspyttkjertelkirurgi vil bli randomisert til å motta enten standard varighet NAT med 6 sykluser mFOLFIRINOX eller 4 sykluser GnP eller langvarig NAT med enten 12 sykluser mFOLFIRINOX eller 6 sykluser mFOLFIRINOX sykluser GnP før forsøk på kirurgisk reseksjon, gitt der er ingen tegn på sykdomsprogresjon. Hovedmålet er å sammenligne den totale overlevelsen 24 måneder etter randomisering av alle behandlede pasienter og blant de resekerte pasientene med BR/LAPC. Videre vil total og progresjonsfri overlevelse i who-gruppen og blant de reseksjonerte pasientene bli sammenlignet etter 60 måneder i intensjon-å-behandle og i de per protokoll-behandlede kohortene. Videre vil overlevelse sammenlignes blant pasienter med BR eller LAPC separat og mellom gruppene BR og LAPC.