Standard eller forlænget neoadjuverende kemoterapi før operation for BR/LAPC (ADVANTAGE)

Prognosen for de fleste kræfttyper er gradvist forbedret i løbet af de seneste årtier. Bugspytkirtelkræft (PC) er en af ​​de få undtagelser, hvor 5-års overlevelsen stadig ligger under tærsklen på 10 %. Kirurgi er den eneste behandlingsform, der kan bidrage til langsigtet overlevelse. Men kun omkring 20 % af patienterne kvalificerer sig til operation, da PC ofte viser sig som spredt sygdom på diagnosetidspunktet. Selv efter kurativt tilsigtet operation er prognosen stadig dyster, med en 5-års overlevelse på omkring 20%. Kemoterapi kan reducere risikoen for tilbagefald efter operationen.

En faktor, der komplicerer operationen, er bugspytkirtlens anatomiske placering. Det ligger over de store abdominale kar, som sørger for blodforsyning til leveren og tyndtarmen. Cirka 25 % af patienterne præsenterer ved diagnosen, hvad der betegnes som borderline (BR) eller lokalt fremskreden pancreascancer (LAPC). BR og LAPC refererer til forskellig grad af tumorinvolvering af de store abdominale kar. Tidligere har resektion af tumorer med denne type vaskulær involvering ikke været et behandlingsalternativ, da den postoperative komplikationsrate har været uacceptabel høj, og der ikke har været en potent onkologisk behandling til at imødegå potentiel mikrometastatisk spredning. Derfor har overlevelsen for patienter med BR/LAPC længe været næsten lige så kort som overlevelsen for patienter med spredt PC.

Introduktionen af ​​den potente kombinationskemoterapi FOLFIRINOX forbedrede signifikant overlevelsen af ​​patienter med BR/LAPC og metastatisk PC sammenlignet med den tidligere standard gemcitabin. Patienter med BR/LAPC, som kunne resekeres efter induktionskemoterapi med FOLFIRINOX, havde desuden chance for langtidsoverlevelse sammenlignet med ikke-resekerede patienter. Selv andre typer af kombinationsbehandling, såsom gemcitabin-nab-paclitaxel, har vist sig at føre til langvarig overlevelse af patienter med BR/LAPC, som kunne resekteres efter indledende kemoterapi.

Generelt gælder det, at jo større tumorstørrelsen er, desto højere er risikoen for vaskulær invasion, lymfeknudemetastaser og forhøjet CA19-9, alt sammen forbundet med dårligere prognose. Neoadjuverende kemoterapi bidrager til nedsat tumorstørrelse, lavere sandsynligvis for lymfeknudemetastaser og lavere CA19-9. På denne måde falder risikoen for recidiv, mens den potentielle fordel ved operation øges. Teoretisk set ville gentagne cyklusser af kemoterapi under længere perioder have mulighed for at ødelægge flere kræftceller. I undersøgelser er det blevet vist, at varigheden af ​​kemoterapi er korreleret med bedre histologisk tumorregression og chance for negative lymfeknuder. Tværtimod kan det også være, at længere behandlingsperioder inducerer resistente cellekloner, som kan vende de tidligere gavnlige behandlingseffekter og dekonditionere patienterne. Ofte er der en grænse for, hvad patienten kan tåle af bivirkninger og almentilstand.

Da resultatet af teknisk avanceret pancreaskirurgi har vist sig at korrelere med volumen, er der implementeret en struktur på nationalt niveau i Sverige, som begrænser den kirurgiske behandling af BR/LAPC til to nationale centre med det formål at øge patientsikkerheden og forbedre det postoperative resultat. Med hensyn til varigheden af ​​præoperativ kemoterapi er to alternative regimer blevet brugt af de to centre - enten seks cyklusser med modificeret FOLFIRINOX eller fire cyklusser af gemcitabin-nab-paclitaxel. Tidligere offentliggjorte data bekræftede, at langtidsoverlevelse kan opnås ved disse behandlingssystemer. Internationalt er det dog mere almindeligt at anvende otte eller flere cyklusser af FOLFIRINOX til BR/LAPC. I større internationale multicenterundersøgelser, der viser effekten af ​​FOLFIRINOX, når det anvendes med palliativ hensigt eller som adjuverende behandling, er det tilsigtede antal behandlingscyklusser blevet sat til tolv. Når gemcitabin-nab-paclitaxel har været beregnet til behandling af LAPC, er seks cyklusser blevet administreret.

Både FOLFIRINOX og gemcitabin-nab-paclitaxel er veletablerede behandlingsalternativer i neoadjuverende omgivelser for BR/LAPC, men den mest optimale behandlingsvarighed er ukendt. Formålet med denne undersøgelse er at bestemme den optimale varighed af neoadjuverende behandling for BR/LAPC, i et forsøg på at øge antallet af patienter, der kan resekteres, og øge overlevelsen for de resekerede og hele gruppen af ​​patienter med BR/ LAPC.

Målet med dette multicenter randomiserede, kontrollerede fase III-forsøg er at sammenligne to varigheder af neoadjuverende kemoterapi (NAT) med mFOLFIRINOX eller gemcitabin-nab-paclitaxel (GnP) før forsøg på kirurgisk resektion hos patienter med borderline (BR) og lokalt fremskreden pancreascancer ( LAPC). Patienter med histologisk bekræftet ikke-metastaserende BR/LAPC vurderet til potentielt at tolerere enhver af behandlingsregimerne og pancreaskirurgi vil blive randomiseret til at modtage enten standard varighed NAT med 6 cyklusser mFOLFIRINOX eller 4 cyklusser GnP eller forlænget varighed NAT med enten 12 cyklusser mFOLFIRINOX eller 6 cyklusser mFOLFIRINOX cykler GnP før forsøg på kirurgisk resektion, forudsat der er ingen tegn på sygdomsprogression. Det primære formål er at sammenligne den samlede overlevelse 24 måneder efter randomisering af alle behandlede patienter og blandt de resekerede patienter med BR/LAPC. Endvidere vil den samlede og progressionsfrie overlevelse i who-gruppen og blandt de resekerede patienter blive sammenlignet efter 60 måneder i intention-to-treat og i de pr. protokol behandlede kohorter. Endvidere vil overlevelse blive sammenlignet blandt patienter med BR eller LAPC separat og mellem grupperne af BR og LAPC.