Standaard of langdurige neoadjuvante chemotherapie vóór een operatie voor BR/LAPC (ADVANTAGE)

De prognose van de grote meerderheid van de kankertypes is de afgelopen decennia geleidelijk verbeterd. Pancreaskanker (PC) is een van de weinige uitzonderingen waarbij de 5-jaarsoverleving nog steeds onder de drempel van 10% ligt. Chirurgie is de enige behandelingsmodaliteit die kan bijdragen aan de overleving op de lange termijn. Slechts ongeveer 20% van de patiënten komt echter in aanmerking voor een operatie, aangezien PC zich vaak presenteert als een verspreide ziekte op het moment van de diagnose. Zelfs na een curatief beoogde operatie is de prognose nog steeds somber, met een vijfjaarsoverleving van ongeveer 20%. Chemotherapie kan het risico op herhaling na een operatie verminderen.

Een factor die een operatie bemoeilijkt, is de anatomische locatie van de pancreas. Het ligt over de grote buikvaten, die zorgen voor de bloedtoevoer naar de lever en de dunne darm. Ongeveer 25% van de patiënten die bij de diagnose aanwezig zijn, hebben wat wordt aangeduid als borderline (BR) of lokaal gevorderde pancreaskanker (LAPC). BR en LAPC verwijzen naar verschillende mate van tumorale betrokkenheid van de grote buikvaten. Voorheen was resectie van tumoren met dit type vasculaire betrokkenheid geen behandelalternatief, omdat het aantal postoperatieve complicaties onaanvaardbaar hoog was en er geen krachtige oncologische behandeling bestond om potentiële micrometastatische verspreiding aan te pakken. Daarom is de overleving van patiënten met BR/LAPC lange tijd bijna net zo kort geweest als de overleving van patiënten met verspreide PC.

De introductie van de krachtige combinatiechemotherapie FOLFIRINOX verbeterde de overleving van patiënten met BR/LAPC en gemetastaseerde PC aanzienlijk in vergelijking met de vorige standaard gemcitabine. Patiënten met BR/LAPC die gereseceerd konden worden na inductiechemotherapie met FOLFIRINOX hadden bovendien een kans op overleving op de lange termijn vergeleken met niet-gereseceerde patiënten. Zelfs andere soorten combinatietherapie, zoals gemcitabine-nab-paclitaxel, hebben aangetoond dat ze leiden tot langdurige overleving van patiënten met BR/LAPC die na initiële chemotherapie konden worden verwijderd.

Over het algemeen geldt dat hoe groter de tumorgrootte is, hoe groter het risico op vasculaire invasie, lymfekliermetastasen en verhoogde CA19-9, allemaal geassocieerd met een slechtere prognose. Neoadjuvante chemotherapie draagt ​​bij aan een verminderde tumorgrootte, waarschijnlijk lager voor lymfekliermetastasen en een lagere CA19-9. Op deze manier neemt het risico op herhaling af, terwijl het potentiële voordeel van een operatie toeneemt. Theoretisch zouden herhaalde chemotherapiecycli gedurende een langere periode de mogelijkheid hebben om meer kankercellen te vernietigen. Uit onderzoeken is gebleken dat de duur van de chemotherapie gecorreleerd is met een betere histologische tumorregressie en de kans op negatieve lymfeklieren. Integendeel, het zou ook kunnen dat langere behandelingsperioden resistente celklonen veroorzaken die de eerdere gunstige behandelingseffecten kunnen omkeren en de conditie van de patiënten kunnen verslechteren. Vaak is er een grens aan wat de patiënt kan verdragen in termen van bijwerkingen en algemene toestand.

Omdat is aangetoond dat de uitkomst van technisch geavanceerde pancreaschirurgie correleert met het volume, is in Zweden een structuur op nationaal niveau geïmplementeerd, waarbij de chirurgische behandeling van BR/LAPC wordt beperkt tot twee nationale centra met de bedoeling het aantal patiënten veiliger te maken en de postoperatieve uitkomst te verbeteren. Wat de duur van de preoperatieve chemotherapie betreft, hebben de twee centra twee alternatieve regimes gebruikt: ofwel zes cycli gemodificeerde FOLFIRINOX, ofwel vier cycli gemcitabine-nab-paclitaxel. Eerder gepubliceerde gegevens bevestigden dat overleving op de lange termijn kan worden bereikt met deze behandelingsopstellingen. Internationaal is het echter gebruikelijker om acht of meer cycli FOLFIRINOX toe te passen voor BR/LAPC. In grotere internationale multicentrische onderzoeken, die de werkzaamheid van FOLFIRINOX aantonen bij gebruik met palliatieve doeleinden of als adjuvante behandeling, is het beoogde aantal behandelingscycli vastgesteld op twaalf. Wanneer gemcitabine-nab-paclitaxel bedoeld is voor de behandeling van LAPC, zijn er zes cycli toegediend.

Zowel FOLFIRINOX als gemcitabine-nab-paclitaxel zijn gevestigde behandelingsalternatieven in de neoadjuvante setting voor BR/LAPC, maar de meest optimale behandelingsduur is onbekend. Het doel van deze studie is om de optimale duur van de neoadjuvante behandeling voor BR/LAPC te bepalen, in een poging om het aantal patiënten dat kan worden gereseceerd te vergroten, en de overleving van de gereseceerde patiënten en de hele groep patiënten met BR/LAPC te vergroten. LAPC.

Het doel van dit multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III-onderzoek is om twee duur van neoadjuvante chemotherapie (NAT) met mFOLFIRINOX of gemcitabine-nab-paclitaxel (GnP) te vergelijken vóór een poging tot chirurgische resectie bij patiënten met borderline (BR) en lokaal gevorderde pancreaskanker. LAPC). Patiënten met een histologisch bevestigde niet-gemetastaseerde BR/LAPC waarvan is geëvalueerd dat zij mogelijk een van de behandelingsregimes en pancreaschirurgie verdragen, zullen worden gerandomiseerd om NAT met standaardduur met 6 cycli mFOLFIRINOX of 4 cycli GnP te krijgen, of NAT met verlengde duur met 12 cycli mFOLFIRINOX of 6 cycli. cycli GnP vóór poging tot chirurgische resectie, op voorwaarde dat er geen bewijs is van ziekteprogressie. Het primaire doel is het vergelijken van de totale overleving 24 maanden na randomisatie van alle behandelde patiënten en van de gereseceerde patiënten met BR/LAPC. Bovendien zal de algehele en progressievrije overleving in de who-groep en onder de gereseceerde patiënten na 60 maanden worden vergeleken in de intention-to-treat- en in de per protocol behandelde cohorten. Bovendien zal de overleving worden vergeleken tussen patiënten met BR of LAPC afzonderlijk en tussen de groepen BR en LAPC.