Стандартная или пролонгированная неоадъювантная химиотерапия перед операцией по поводу BR/LAPC (ADVANTAGE)

Прогноз большинства типов рака за последние десятилетия постепенно улучшился. Рак поджелудочной железы (РПЖ) является одним из немногих исключений, при котором 5-летняя выживаемость все еще находится ниже 10%. Хирургическое вмешательство является единственным методом лечения, который может способствовать долгосрочному выживанию. Однако только около 20% пациентов имеют право на хирургическое вмешательство, поскольку на момент постановки диагноза ПК часто проявляется как распространенное заболевание. Даже после радикального хирургического вмешательства прогноз по-прежнему мрачный: 5-летняя выживаемость составляет около 20%. Химиотерапия может снизить риск рецидива после операции.

Фактором, осложняющим операцию, является анатомическое расположение поджелудочной железы. Он лежит над крупными брюшными сосудами, обеспечивающими кровоснабжение печени и тонкой кишки. Примерно у 25% пациентов при постановке диагноза обнаруживается пограничный (BR) или местно-распространенный рак поджелудочной железы (LAPC). BR и LAPC относятся к различной степени опухолевого поражения крупных сосудов брюшной полости. Ранее резекция опухолей с этим типом поражения сосудов не была альтернативой лечению, поскольку частота послеоперационных осложнений была неприемлемо высокой, а мощного онкологического лечения для предотвращения потенциального распространения микрометастазов не существовало. Таким образом, выживаемость пациентов с BR/LAPC долгое время была почти такой же короткой, как и выживаемость пациентов с распространенным PC.

Внедрение мощной комбинированной химиотерапии FOLFIRINOX значительно улучшило выживаемость пациентов с BR/LAPC и метастатическим PC по сравнению с предыдущим стандартом гемцитабина. Пациенты с BR/LAPC, которым можно было выполнить резекцию после индукционной химиотерапии с FOLFIRINOX, кроме того, имели шансы на долгосрочное выживание по сравнению с нерезецированными пациентами. Было показано, что даже другие виды комбинированной терапии, такие как гемцитабин-наб-паклитаксел, приводят к долгосрочной выживаемости пациентов с BR/LAPC, которым можно было выполнить резекцию после начальной химиотерапии.

Как правило, чем больше размер опухоли, тем выше риск сосудистой инвазии, метастазов в лимфатические узлы и повышенного уровня CA19-9, что связано с худшим прогнозом. Неоадъювантная химиотерапия способствует уменьшению размера опухоли, меньшей вероятности метастазов в лимфатических узлах и снижению CA19-9. Таким образом, риск рецидива снижается, а потенциальная польза от хирургического вмешательства увеличивается. Теоретически повторные циклы химиотерапии в течение более длительного периода могли бы уничтожить больше раковых клеток. В исследованиях было показано, что продолжительность химиотерапии коррелирует с лучшей гистологической регрессией опухоли и вероятностью отрицательных лимфатических узлов. Напротив, возможно, что более длительные периоды лечения вызывают появление резистентных клеточных клонов, которые могут обратить вспять предыдущие положительные эффекты лечения и ухудшить состояние пациентов. Часто существует предел того, что пациент может переносить с точки зрения побочных эффектов и общего состояния.

Поскольку было показано, что результат технически продвинутой хирургии поджелудочной железы коррелирует с объемом, в Швеции была внедрена структура национального уровня, ограничивающая хирургическое лечение BR/LAPC двумя национальными центрами с целью увеличения безопасности пациентов и улучшения послеоперационных результатов. Что касается продолжительности предоперационной химиотерапии, в двух центрах использовались две альтернативные схемы: либо шесть циклов модифицированного FOLFIRINOX, либо четыре цикла гемцитабин-наб-паклитаксел. Ранее опубликованные данные подтвердили, что с помощью этих методов лечения можно достичь долгосрочной выживаемости. Однако на международном уровне для лечения BR/LAPC чаще применяют восемь или более циклов FOLFIRINOX. В более крупных международных многоцентровых исследованиях, показывающих эффективность FOLFIRINOX при использовании с паллиативной целью или в качестве адъювантного лечения, целевое количество циклов лечения было установлено равным двенадцати. Если гемцитабин-наб-паклитаксел предназначался для лечения ЛАПК, было проведено шесть циклов.

И FOLFIRINOX, и гемцитабин-наб-паклитаксел являются хорошо зарекомендовавшими себя альтернативами неоадъювантного лечения BR/LAPC, однако наиболее оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Цель данного исследования – определить оптимальную продолжительность неоадъювантного лечения BR/LAPC, в попытке увеличить количество пациентов, которым можно выполнить резекцию, и повысить выживаемость резецированных и всей группы пациентов с BR/LAPC. ЛАПК.

Цель этого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования III фазы — сравнить две продолжительности неоадъювантной химиотерапии (NAT) с использованием mFOLFIRINOX или гемцитабина-наб-паклитаксела (GnP) перед попыткой хирургической резекции у пациентов с пограничным (BR) и местно-распространенным раком поджелудочной железы (BR). ЛАПК). Пациенты с гистологически подтвержденным неметастатическим BR/LAPC, которые, по оценкам, потенциально переносят любую из схем лечения и операцию на поджелудочной железе, будут рандомизированы для получения либо NAT стандартной продолжительности с 6 циклами mFOLFIRINOX или 4 цикла GnP, либо NAT продленной продолжительности с 12 циклами mFOLFIRINOX или 6 циклы GnP перед попыткой хирургической резекции при условии отсутствия признаков прогрессирования заболевания. Основная цель — сравнить общую выживаемость через 24 месяца после рандомизации всех пролеченных пациентов и среди пациентов с резецированной BR/LAPC. Кроме того, общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в группе ВОЗ и среди пациентов, подвергшихся резекции, будут сравниваться через 60 месяцев в когортах, получавших запланированное лечение, и в когортах, получавших лечение по протоколу. Кроме того, выживаемость будет сравниваться среди пациентов с BR или LAPC отдельно, а также между группами BR и LAPC.