Standardmäßige oder verlängerte neoadjuvante Chemotherapie vor der Operation bei BR/LAPC (ADVANTAGE)

Die Prognose der meisten Krebsarten hat sich in den letzten Jahrzehnten allmählich verbessert. Pankreaskrebs (PC) ist eine der wenigen Ausnahmen, bei denen die 5-Jahres-Überlebensrate noch unter der 10-Prozent-Schwelle liegt. Eine Operation ist die einzige Behandlungsmethode, die zum langfristigen Überleben beitragen kann. Allerdings qualifizieren sich nur etwa 20 % der Patienten für eine Operation, da PC zum Zeitpunkt der Diagnose häufig als Ausbreitungskrankheit auftritt. Auch nach einer kurativ geplanten Operation ist die Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 20 % immer noch düster. Eine Chemotherapie kann das Risiko eines erneuten Auftretens nach der Operation verringern.

Ein Faktor, der die Operation erschwert, ist die anatomische Lage der Bauchspeicheldrüse. Es liegt über den großen Bauchgefäßen, die die Leber und den Dünndarm mit Blut versorgen. Ungefähr 25 % der Patienten leiden zum Zeitpunkt der Diagnose an einem sogenannten Borderline- (BR) oder lokal fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs (LAPC). BR und LAPC beziehen sich auf einen unterschiedlich starken Tumorbefall der großen Bauchgefäße. Bisher war die Resektion von Tumoren mit dieser Art von Gefäßbeteiligung keine Behandlungsalternative, da die postoperative Komplikationsrate inakzeptabel hoch war und es keine wirksame onkologische Behandlung zur Bekämpfung einer möglichen mikrometastatischen Ausbreitung gab. Daher war die Überlebenszeit von Patienten mit BR/LAPC lange Zeit fast genauso kurz wie die Überlebenszeit von Patienten mit gestreutem PC.

Die Einführung der wirksamen Kombinationschemotherapie FOLFIRINOX verbesserte das Überleben von Patienten mit BR/LAPC und metastasiertem PC im Vergleich zum bisherigen Standard-Gemcitabin deutlich. Patienten mit BR/LAPC, die nach einer Induktionschemotherapie mit FOLFIRINOX reseziert werden konnten, hatten im Vergleich zu nicht resezierten Patienten darüber hinaus eine Chance auf ein langfristiges Überleben. Selbst andere Arten der Kombinationstherapie, wie etwa Gemcitabin-Nab-Paclitaxel, führen nachweislich zu einem langfristigen Überleben von Patienten mit BR/LAPC, die nach der anfänglichen Chemotherapie reseziert werden könnten.

Generell gilt: Je größer der Tumor, desto höher das Risiko für Gefäßinvasion, Lymphknotenmetastasen und erhöhte CA19-9-Werte, die alle mit einer schlechteren Prognose einhergehen. Eine neoadjuvante Chemotherapie trägt zu einer Verringerung der Tumorgröße bei, was wahrscheinlich zu einer Verringerung der Lymphknotenmetastasen und zu einer Verringerung von CA19-9 führt. Auf diese Weise sinkt das Risiko eines erneuten Auftretens, während der potenzielle Nutzen einer Operation steigt. Theoretisch hätten wiederholte Chemotherapiezyklen über einen längeren Zeitraum die Möglichkeit, mehr Krebszellen zu zerstören. In Studien wurde gezeigt, dass die Dauer der Chemotherapie mit einer besseren histologischen Tumorregression und der Wahrscheinlichkeit negativer Lymphknoten korreliert. Im Gegenteil könnte es auch sein, dass längere Behandlungsdauern resistente Zellklone induzieren, die die bisherigen positiven Behandlungseffekte umkehren und die Patienten dekonditionieren können. Oft sind die Nebenwirkungen und der Allgemeinzustand für den Patienten begrenzt.

Da gezeigt wurde, dass das Ergebnis einer technisch fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenoperation mit dem Volumen korreliert, wurde in Schweden eine Struktur auf nationaler Ebene eingeführt, die die chirurgische Behandlung von BR/LAPC auf zwei nationale Zentren beschränkt, mit der Absicht, die Patientensicherheit zu erhöhen und das postoperative Ergebnis zu verbessern. Bezüglich der Dauer der präoperativen Chemotherapie wurden von den beiden Zentren zwei alternative Behandlungsschemata angewendet – entweder sechs Zyklen modifiziertes FOLFIRINOX oder vier Zyklen Gemcitabin-Nab-Paclitaxel. Zuvor veröffentlichte Daten bestätigten, dass mit diesen Behandlungsmethoden ein langfristiges Überleben erreicht werden kann. International ist es jedoch üblicher, bei BR/LAPC acht oder mehr Zyklen FOLFIRINOX anzuwenden. In größeren internationalen multizentrischen Studien, die die Wirksamkeit von FOLFIRINOX bei palliativer oder adjuvanter Anwendung belegen, wurde die angestrebte Anzahl der Behandlungszyklen auf zwölf festgelegt. Wenn Gemcitabin-nab-Paclitaxel zur Behandlung von LAPC vorgesehen war, wurden sechs Zyklen verabreicht.

Sowohl FOLFIRINOX als auch Gemcitabin-nab-Paclitaxel sind gut etablierte Behandlungsalternativen im neoadjuvanten Setting für BR/LAPC, die optimale Behandlungsdauer ist jedoch unbekannt. Der Zweck dieser Studie besteht darin, die optimale Dauer der neoadjuvanten Behandlung von BR/LAPC zu bestimmen, um die Anzahl der Patienten, die reseziert werden können, zu erhöhen und das Überleben der resezierten Patienten sowie der gesamten Gruppe von Patienten mit BR/LAPC zu erhöhen. LAPC.

Das Ziel dieser multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie besteht darin, zwei Dauern einer neoadjuvanten Chemotherapie (NAT) mit mFOLFIRINOX oder Gemcitabin-nab-Paclitaxel (GnP) vor dem Versuch einer chirurgischen Resektion bei Patienten mit Borderline- (BR) und lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs zu vergleichen ( LAPC). Patienten mit histologisch bestätigtem nicht-metastasiertem BR/LAPC, bei denen eine potenzielle Verträglichkeit mit allen Behandlungsschemata und Pankreasoperationen festgestellt wurde, werden randomisiert und erhalten entweder NAT mit Standarddauer mit 6 Zyklen mFOLFIRINOX oder 4 Zyklen GnP oder NAT mit verlängerter Dauer mit entweder 12 Zyklen mFOLFIRINOX oder 6 Zyklen mFOLFIRINOX Zyklen GnP vor dem Versuch einer chirurgischen Resektion, sofern keine Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen. Das Hauptziel besteht darin, das Gesamtüberleben 24 Monate nach der Randomisierung aller behandelten Patienten und der resezierten Patienten mit BR/LAPC zu vergleichen. Darüber hinaus werden das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben in der WHO-Gruppe und bei den resezierten Patienten nach 60 Monaten in der Intention-to-Treat-Kohorte und in der gemäß Protokoll behandelten Kohorte verglichen. Darüber hinaus wird das Überleben bei Patienten mit BR oder LAPC getrennt und zwischen den BR- und LAPC-Gruppen verglichen.