Standard eller långvarig neoadjuvant kemoterapi före operation för BR/LAPC (ADVANTAGE)

Prognosen för de flesta cancertyper har gradvis förbättrats under de senaste decennierna. Bukspottkörtelcancer (PC) är ett av få undantag där 5-årsöverlevnaden fortfarande ligger under 10%-gränsen. Kirurgi är den enda behandlingsform som kan bidra till långsiktig överlevnad. Men bara cirka 20% av patienterna kvalificerar sig för operation eftersom PC ofta uppträder som spridd sjukdom vid tidpunkten för diagnosen. Även efter kurativt avsedd operation är prognosen fortfarande dyster, med en 5-års överlevnad på cirka 20%. Kemoterapi kan minska risken för återfall efter operation.

En faktor som komplicerar operationen är den anatomiska placeringen av bukspottkörteln. Det ligger över de stora bukkärlen, som ger blodtillförsel till levern och tunntarmen. Cirka 25 % av patienterna uppvisar vid diagnosen vad som betecknas som borderline (BR) eller lokalt avancerad pankreascancer (LAPC). BR och LAPC hänvisar till olika grad av tumörinblandning av de stora bukkärlen. Tidigare har resektion av tumörer med denna typ av vaskulär involvering inte varit ett behandlingsalternativ, eftersom den postoperativa komplikationsfrekvensen har varit oacceptabelt hög och det inte har funnits en potent onkologisk behandling för att hantera potentiell mikrometastatisk spridning. Därför har överlevnaden för patienter med BR/LAPC länge varit nästan lika kort som överlevnaden för patienter med spridd PC.

Introduktionen av den potenta kombinationskemoterapin FOLFIRINOX förbättrade signifikant överlevnaden för patienter med BR/LAPC och metastaserande PC jämfört med tidigare standardgemcitabin. Patienter med BR/LAPC som kunde resekeras efter induktionskemoterapi med FOLFIRINOX hade dessutom chans till långtidsöverlevnad jämfört med icke-resekerade patienter. Även andra typer av kombinationsbehandling, såsom gemcitabin-nab-paklitaxel, har visat sig leda till långvarig överlevnad hos patienter med BR/LAPC som kunde resekeras efter initial kemoterapi.

Generellt gäller att ju större tumörstorleken är desto högre är risken för vaskulär invasion, lymfkörtelmetastaser och förhöjd CA19-9, allt förknippat med sämre prognos. Neoadjuvant kemoterapi bidrar till minskad tumörstorlek, lägre sannolikt för lymfkörtelmetastaser och lägre CA19-9. På så sätt minskar risken för återfall samtidigt som den potentiella nyttan av operationen ökar. Teoretiskt sett skulle upprepade cykler av kemoterapi under längre period ha möjlighet att förstöra fler cancerceller. I studier har det visat sig att varaktigheten av kemoterapi är korrelerad med bättre histologisk tumörregression och chans för negativa lymfkörtlar. Tvärtom kan det också vara så att längre behandlingsperioder inducerar resistenta cellkloner som kan vända de tidigare fördelaktiga behandlingseffekterna och dekonditionera patienterna. Ofta finns det en gräns för vad patienten tål vad gäller biverkningar och allmäntillstånd.

Eftersom resultatet av tekniskt avancerad bukspottkörtelkirurgi har visat sig korrelera med volym, har en struktur på nationell nivå implementerats i Sverige som begränsar den kirurgiska behandlingen av BR/LAPC till två nationella centra med avsikt att öka patientsäkerheten och förbättra postoperativa resultat. När det gäller längden av preoperativ kemoterapi, har två alternativa regimer använts av de två centra - antingen sex cykler av modifierad FOLFIRINOX eller fyra cykler av gemcitabin-nab-paklitaxel. Tidigare publicerade data bekräftade att långtidsöverlevnad kan uppnås med dessa behandlingsuppsättningar. Internationellt är det dock vanligare att använda åtta eller fler cykler av FOLFIRINOX för BR/LAPC. I större internationella multicenterstudier, som visar effekten av FOLFIRINOX när det används i palliativ avsikt eller som adjuvant behandling, har det eftersträvade antalet behandlingscykler satts till tolv. När gemcitabin-nab-paklitaxel har avsetts för behandling av LAPC har sex cykler administrerats.

Både FOLFIRINOX och gemcitabin-nab-paklitaxel är väletablerade behandlingsalternativ i den neoadjuvanta miljön för BR/LAPC, men den mest optimala behandlingslängden är okänd. Syftet med denna studie är att fastställa den optimala varaktigheten av neoadjuvant behandling för BR/LAPC, i ett försök att öka antalet patienter som kan resekeras, och öka överlevnaden för de resekerade och hela gruppen patienter med BR/ LAPC.

Målet med denna multicenter randomiserade, kontrollerade fas III-studie är att jämföra två durationer av neoadjuvant kemoterapi (NAT) med mFOLFIRINOX eller gemcitabin-nab-paclitaxel (GnP) innan försök till kirurgisk resektion hos patienter med borderline (BR) och lokalt avancerad pankreascancer ( LAPC). Patienter med histologiskt bekräftad icke-metastaserande BR/LAPC som utvärderats för att potentiellt tolerera någon av behandlingsregimerna och pankreaskirurgi kommer att randomiseras för att få antingen standardvaraktighet NAT med 6 cykler mFOLFIRINOX eller 4 cykler GnP eller långvarig NAT med antingen 12 cykler mFOLFIRINOX eller 6 cykler mFOLFIRINOX cykler GnP före försök till kirurgisk resektion, förutsatt där är inga tecken på sjukdomsprogression. Det primära målet är att jämföra den totala överlevnaden 24 månader efter randomisering av alla behandlade patienter och bland de resekerade patienterna med BR/LAPC. Dessutom kommer total och progressionsfri överlevnad i who-gruppen och bland de resekerade patienterna att jämföras efter 60 månader i intention-to-treat och i de enligt protokoll behandlade kohorterna. Vidare kommer överlevnaden att jämföras bland patienter med BR eller LAPC separat och mellan grupperna BR och LAPC.