Chemioterapia neoadiuvante standard o prolungata prima dell'intervento chirurgico per BR/LAPC (ADVANTAGE)

La prognosi della grande maggioranza dei tipi di cancro è gradualmente migliorata negli ultimi decenni. Il cancro del pancreas (PC) è una delle poche eccezioni in cui la sopravvivenza a 5 anni è ancora al di sotto della soglia del 10%. La chirurgia è l’unica modalità di trattamento che può contribuire alla sopravvivenza a lungo termine. Tuttavia, solo il 20% circa dei pazienti è idoneo all'intervento chirurgico poiché la PC spesso si presenta come una malattia diffusa al momento della diagnosi. Anche dopo un intervento chirurgico a scopo curativo la prognosi è ancora infausta, con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 20%. La chemioterapia può ridurre il rischio di recidiva dopo l’intervento chirurgico.

Un fattore che complica l’intervento chirurgico è la posizione anatomica del pancreas. Si sovrappone ai grandi vasi addominali, che forniscono l'apporto di sangue al fegato e all'intestino tenue. Circa il 25% dei pazienti si presenta alla diagnosi con quello che viene etichettato come cancro del pancreas borderline (BR) o localmente avanzato (LAPC). BR e LAPC si riferiscono a diverso grado di coinvolgimento tumorale dei grandi vasi addominali. In precedenza, la resezione dei tumori con questo tipo di coinvolgimento vascolare non rappresentava un’alternativa terapeutica, poiché il tasso di complicanze postoperatorie era inaccettabilmente elevato e non esisteva un trattamento oncologico efficace per affrontare la potenziale diffusione micrometastatica. Pertanto, la sopravvivenza dei pazienti con BR/LAPC è stata per lungo tempo breve quasi quanto la sopravvivenza dei pazienti con PC diffusa.

L'introduzione della potente chemioterapia di combinazione FOLFIRINOX ha migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti con BR/LAPC e PC metastatico rispetto alla precedente gemcitabina standard. I pazienti con BR/LAPC che potevano essere resecati dopo chemioterapia di induzione con FOLFIRINOX avevano inoltre probabilità di sopravvivenza a lungo termine rispetto ai pazienti non resecati. Anche altri tipi di terapia di combinazione, come gemcitabina-nab-paclitaxel, hanno dimostrato di portare alla sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con BR/LAPC che potrebbero essere resecati dopo la chemioterapia iniziale.

Generalmente, maggiore è la dimensione del tumore, maggiore è il rischio di invasione vascolare, metastasi linfonodali e aumento del CA19-9, tutti associati a una prognosi peggiore. La chemioterapia neoadiuvante contribuisce a ridurre le dimensioni del tumore, probabilmente inferiori per le metastasi linfonodali e il CA19-9 inferiore. In questo modo diminuisce il rischio di recidiva mentre aumenta il potenziale beneficio dell’intervento chirurgico. Teoricamente, cicli ripetuti di chemioterapia per periodi più lunghi avrebbero la possibilità di distruggere più cellule tumorali. Negli studi è stato dimostrato che la durata della chemioterapia è correlata ad una migliore regressione istologica del tumore e alla possibilità di linfonodi negativi. Al contrario, potrebbe anche darsi che periodi di trattamento più lunghi inducano cloni cellulari resistenti che possono invertire gli effetti benefici del trattamento precedente e decondizionare i pazienti. Spesso esiste un limite a ciò che il paziente può tollerare in termini di effetti collaterali e condizioni generali.

Poiché è stato dimostrato che l’esito della chirurgia pancreatica tecnicamente avanzata è correlato al volume, in Svezia è stata implementata una struttura a livello nazionale, limitando il trattamento chirurgico della BR/LAPC a due centri nazionali con l’intento di aumentare la sicurezza dei pazienti e migliorare l’esito postoperatorio. Per quanto riguarda la durata della chemioterapia preoperatoria, i due centri hanno utilizzato due regimi alternativi: sei cicli di FOLFIRINOX modificato o quattro cicli di gemcitabina-nab-paclitaxel. I dati pubblicati in precedenza hanno confermato che con queste configurazioni di trattamento è possibile ottenere una sopravvivenza a lungo termine. Tuttavia, a livello internazionale è più comune applicare otto o più cicli di FOLFIRINOX per BR/LAPC. In studi multicentrici internazionali più ampi, che hanno dimostrato l’efficacia di FOLFIRINOX quando utilizzato con intenti palliativi o come trattamento adiuvante, il numero previsto di cicli di trattamento è stato fissato a dodici. Quando gemcitabina-nab-paclitaxel è stato destinato al trattamento del LAPC, sono stati somministrati sei cicli.

Sia FOLFIRINOX che gemcitabina-nab-paclitaxel sono alternative terapeutiche ben consolidate nel contesto neoadiuvante per BR/LAPC, tuttavia, la durata ottimale del trattamento non è nota. Lo scopo di questo studio è determinare la durata ottimale del trattamento neoadiuvante per BR/LAPC, nel tentativo di aumentare il numero di pazienti che possono essere resecati, e aumentare la sopravvivenza di quelli resecati e dell'intero gruppo di pazienti con BR/LAPC LAPC.

L'obiettivo di questo studio multicentrico, randomizzato e controllato di fase III è quello di confrontare due durate di chemioterapia neoadiuvante (NAT) con mFOLFIRINOX o gemcitabina-nab-paclitaxel (GnP) prima del tentativo di resezione chirurgica in pazienti con cancro pancreatico borderline (BR) e localmente avanzato ( LPC). I pazienti con BR/LAPC non metastatico confermato istologicamente e valutati potenzialmente tolleranti a qualsiasi regime di trattamento e chirurgia pancreatica saranno randomizzati a ricevere NAT di durata standard con 6 cicli di mFOLFIRINOX o 4 cicli di GnP o NAT di durata prolungata con 12 cicli di mFOLFIRINOX o 6 ciclare il GnP prima di tentare la resezione chirurgica, a condizione che non vi sia evidenza di progressione della malattia. L'obiettivo primario è confrontare la sopravvivenza globale a 24 mesi dopo la randomizzazione di tutti i pazienti trattati e tra i pazienti resecati con BR/LAPC. Inoltre, la sopravvivenza globale e libera da progressione nel gruppo chi e tra i pazienti resecati sarà confrontata dopo 60 mesi nelle coorti intention-to-treat e nelle coorti trattate per protocollo. Inoltre, la sopravvivenza sarà confrontata separatamente tra i pazienti con BR o LAPC e tra i gruppi di BR e LAPC.