Acide obéticholique par rapport au placebo, en association avec l'acide ursodésoxycholique chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive

Critères d'intégration :

1. Diagnostic définitif de CBP, tel que démontré par la présence d'au moins 2 des 3 facteurs diagnostiques suivants : ① Indicateurs reflétant une cholestase tels qu'une PAL élevée；② Anticorps antimitochondriaux (AMA) ou AMA-M2 positifs, ou anticorps spécifiques de la PBC positifs (anti-GP210 et/ou anti-SP100) si AMA négatif ；③ Biopsie hépatique compatible avec PBC ;
2. Au moins 1 des valeurs biochimiques qualifiantes suivantes : ① ALP ≥ 1,67x LSN；② Bilirubine totale > LSN mais < 2x LSN；
3. Prendre de l'UDCA pendant au moins 6 mois (dose stable pendant ≥ 2 mois) avant la première dose ；
4. Les patientes en âge de procréer doivent accepter de prendre une contraception pendant l'étude et pendant 1 mois après le dernier jour de traitement ;
5. Patients capables de donner leur consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

1. Antécédents ou présence d’autres maladies hépatiques concomitantes, notamment :

   Infection par le virus de l'hépatite C (VHC); les participants infectés par l'hépatite B active (VHB) seront exclus, cependant, les participants séroconvertis (antigène de surface de l'hépatite B [Ag Hbs] et antigène e de l'hépatite B [Ag Hbe] négatif) peuvent être inclus après consultation avec le moniteur médical.

   Cholangite sclérosante primitive (CSP) Maladie alcoolique du foie Maladie hépatique auto-immune certaine ou hépatite par chevauchement Stéatohépatite non alcoolique (NASH) Syndrome de Gilbert (en raison de l'interprétabilité des taux de bilirubine) Grade de Child-Pugh B ou C

2. Présence de complications cliniques de la CBP ou d'une décompensation hépatique cliniquement significative, notamment :

   Antécédents de transplantation hépatique, placement actuel sur une liste de transplantation hépatique ou score actuel du modèle MELD (Model for End Stage Liver Disease) ≥ 15 Hypertension portale avec complications, notamment : varices gastriques ou volumineuses œsophagiennes connues, ascite mal contrôlée ou résistante aux diurétiques, antécédents de varices saignements ou interventions thérapeutiques ou prophylactiques associées (par exemple, bêtabloquants, insertion de bandes variqueuses ou shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire [TIPS]), ou encéphalopathie hépatique Cirrhose avec complications, y compris antécédents ou présence de : péritonite bactérienne spontanée, carcinome hépatocellulaire, bilirubine > 2x LSN Syndrome hépato-rénal (type I ou II) ou Dépistage de la créatinine sérique > 2 mg/décilitre dL) (178 micromoles [µmol])/litre [L])

3. Participants présentant un prurit sévère ou ceux nécessitant un traitement systémique pour le prurit (par exemple, avec des chélateurs des acides biliaires [BAS] ou de la rifampicine) dans les 2 mois précédant la première dose
4. Patients ayant pris de l'acide obéticholique dans les 3 mois précédant la première dose
5. Administration des médicaments suivants dans le mois précédant la première dose : azathioprine, colchicine, cyclosporine, méthotrexate, mycophénolate mofétil, pentoxifylline, bicyclol et avec les ingrédients de S.chinensis ; le fénofibrate ou d'autres fibrates ; le budésonide et d'autres corticostéroïdes systémiques ; médicaments hépatotoxiques (dont α-méthyldopa, valproate de sodium, isoniazide, nitrofurantoïne, etc.) ;
6. Administration des médicaments suivants dans les 2 mois précédant la première dose : anticorps ou immunothérapie contre les interleukines ou autres cytokines ou chimiokines.
7. ALT≥ 10 × LSN avec/ou ALT≥ 10 × LSN ;
8. Bilirubine directe > 3 × LSN ;
9. Créatinine sérique (Cr) ≥ 1,5 × LSN et clairance de la créatinine sérique < 60 ml/min ;
10. Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement préoccupantes susceptibles d'affecter la survie pendant l'essai, ou allongement de l'intervalle QT de dépistage (prétraitement) ou QTc ;
11. Les femmes enceintes ou qui allaitent ;
12. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
13. Présence de toute autre maladie ou affection interférant avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments, y compris le métabolisme des sels biliaires dans l'intestin. Les participants atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin ou ayant subi des procédures de pontage gastrique seront exclus (l'anneau gastrique est acceptable)
14. Conditions médicales pouvant entraîner une augmentation non hépatique de l'ALP (par exemple, la maladie de Paget) ou pouvant réduire l'espérance de vie à < 2 ans, y compris les cancers connus (à l'exception des carcinomes in situ ou d'autres affections stables et relativement bénignes telles que la leucémie lymphatique chronique)
15. Autres conditions médicales cliniquement significatives qui ne sont pas bien contrôlées ou pour lesquelles les besoins en médicaments devraient changer au cours de l'essai ;
16. Modifications anticipées des médicaments concomitants actuels au cours de l'essai ;
17. Instabilité mentale ou incompétence ;
18. Autres circonstances jugées inappropriées pour l'étude par l'investigateur.