Ácido obeticólico versus placebo, en combinación con ácido ursodesoxicólico en pacientes con cirrosis biliar primaria

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico definitivo de CBP, demostrado por la presencia de ≥ 2 de los siguientes 3 factores de diagnóstico: ① Indicadores que reflejan colestasis como ALP elevada； ② Anticuerpo antimitocondrial (AMA) positivo o AMA-M2, o anticuerpo específico de CBP positivo (anti-GP210 y/o anti-SP100) si AMA es negativo; ③ Biopsia de hígado compatible con PBC;
2. Al menos 1 de los siguientes valores bioquímicos calificados: ① FA ≥ 1,67 x LSN； ② Bilirrubina total > LSN pero < 2 x LSN；
3. Tomar AUDC durante al menos 6 meses (dosis estable durante ≥ 2 meses) antes de la primera dosis；
4. Las pacientes en edad fértil deben aceptar tomar anticonceptivos durante el estudio y durante 1 mes después del último día de tratamiento;
5. Pacientes capaces de dar su consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Historia o presencia de otras enfermedades hepáticas concomitantes que incluyen:

   Infección por el virus de la hepatitis C (VHC); Se excluirán los participantes con infección activa por hepatitis B (VHB), sin embargo, los participantes que se hayan seroconvertido (antígeno de superficie de la hepatitis B [Hbs Ag] y antígeno e de la hepatitis B [Hbe Ag] negativo) pueden incluirse después de consultar con el monitor médico.

   Colangitis esclerosante primaria (PSC) Enfermedad hepática alcohólica Enfermedad hepática autoinmune definida o hepatitis superpuesta Esteatohepatitis no alcohólica (NASH) Síndrome de Gilbert (debido a la interpretabilidad de los niveles de bilirrubina) Grado B o C de Child-pugh

2. Presencia de complicaciones clínicas de la CBP o descompensación hepática clínicamente significativa, que incluyen:

   Antecedentes de trasplante de hígado, ubicación actual en una lista de trasplante de hígado o puntuación actual del Modelo para la enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) ≥ 15 Hipertensión portal con complicaciones, que incluyen: várices gástricas o esofágicas grandes conocidas, ascitis mal controlada o resistente a los diuréticos, antecedentes de várices hemorragias o intervenciones terapéuticas o profilácticas relacionadas (por ejemplo, betabloqueantes, inserción de bandas para varices o derivación portosistémica intrahepática transyugular). [TIPS]), o encefalopatía hepática Cirrosis con complicaciones, incluyendo antecedentes o presencia de: peritonitis bacteriana espontánea, carcinoma hepatocelular, bilirrubina > 2x LSN Síndrome hepatorrenal (tipo I o II) o Creatinina sérica de detección > 2 mg/decilitro dL) (178 micromoles [μmol])/litro [L])

3. Participantes con prurito severo o aquellos que requieren tratamiento sistémico para el prurito (por ejemplo, con secuestradores de ácidos biliares [BAS] o rifampicina) dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis
4. Pacientes que tomaron ácido obeticólico en los 3 meses anteriores a la primera dosis.
5. Administración de los siguientes medicamentos dentro del mes anterior a la primera dosis: azatioprina, colchicina, ciclosporina, metotrexato, micofenolato de mofetilo, pentoxifilina, biciclol y con ingredientes de S.chinensis; fenofibrato u otros fibratos; budesonida y otros corticosteroides sistémicos; fármacos hepatotóxicos (incluidos α-metildopa, valproato de sodio, isoniazida, nitrofurantoína, etc.);
6. Administración de los siguientes medicamentos dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis: anticuerpos o inmunoterapia contra interleucinas u otras citocinas o quimiocinas.
7. ALT≥ 10 × LSN con/o ALT≥ 10 × LSN;
8. Bilirrubina directa>3×LSN;
9. Creatinina sérica (Cr) ≥ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina sérica <60 ml/min;
10. Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas clínicamente preocupantes que puedan afectar la supervivencia durante el ensayo, o prolongación del intervalo QT o QTc de detección (pretratamiento);
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
12. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Presencia de cualquier otra enfermedad o afección que interfiera con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, incluido el metabolismo de las sales biliares en el intestino. Se excluirán los participantes con enfermedad inflamatoria intestinal o que se hayan sometido a procedimientos de bypass gástrico (la banda gástrica es aceptable)
14. Condiciones médicas que pueden causar aumentos no hepáticos de la FA (por ejemplo, enfermedad de Paget) o que pueden disminuir la esperanza de vida a < 2 años, incluidos los cánceres conocidos (excepto los carcinomas in situ u otras enfermedades estables y relativamente benignas, como la leucemia linfática crónica).
15. Otras afecciones médicas clínicamente significativas que no están bien controladas o para las cuales se prevé que las necesidades de medicación cambien durante el ensayo;
16. Cambios previstos en los medicamentos concomitantes actuales durante el ensayo;
17. Inestabilidad mental o incompetencia;
18. Otras circunstancias que el investigador considere no apropiadas para el estudio.