Obeticholsäure versus Placebo in Kombination mit Ursodesoxycholsäure bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose

Einschlusskriterien:

1. Eindeutige PBC-Diagnose, nachgewiesen durch das Vorhandensein von ≥ 2 der folgenden 3 diagnostischen Faktoren: ① Indikatoren, die auf Cholestase hinweisen, wie z. B. erhöhte ALP; ② Positiver antimitochondrialer Antikörper (AMA) oder AMA-M2 oder positiver PBC-spezifischer Antikörper (Anti-GP210). und/oder Anti-SP100), wenn AMA negativ;③ Leberbiopsie im Einklang mit PBC;
2. Mindestens einer der folgenden qualifizierenden biochemischen Werte: ① ALP ≥ 1,67x ULN；② Gesamtbilirubin > ULN, aber < 2x ULN；
3. Einnahme von UDCA für mindestens 6 Monate (stabile Dosis für ≥ 2 Monate) vor der ersten Dosis;
4. Patienten im gebärfähigen Alter müssen der Einnahme von Verhütungsmitteln während der Studie und für einen Monat nach dem letzten Behandlungstag zustimmen;
5. Patienten, die in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte oder Vorhandensein anderer begleitender Lebererkrankungen, einschließlich:

   Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV); Teilnehmer mit aktiver Hepatitis B (HBV)-Infektion werden ausgeschlossen, Teilnehmer mit Serokonvertierung (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Hbs Ag] und Hepatitis-B-e-Antigen [Hbe Ag] negativ) können jedoch nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden.

   Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Alkoholische Lebererkrankung Eindeutige autoimmune Lebererkrankung oder Overlap-Hepatitis Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) Gilbert-Syndrom (aufgrund der Interpretierbarkeit der Bilirubinspiegel) Child-Pugh-Grad B oder C

2. Vorliegen klinischer Komplikationen einer PBC oder einer klinisch signifikanten Leberdekompensation, einschließlich:

   Vorgeschichte einer Lebertransplantation, aktuelle Platzierung auf einer Lebertransplantationsliste oder aktueller MELD-Score (Model for End Stage Liver Disease) ≥ 15 Portale Hypertonie mit Komplikationen, darunter: bekannte Magen- oder große Ösophagusvarizen, schlecht kontrollierter oder diuretikaresistenter Aszites, Varizen in der Vorgeschichte Blutungen oder damit verbundene therapeutische oder prophylaktische Interventionen (z. B. Betablocker, Einlage von Varizenbändern oder transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt). [TIPS]) oder hepatische Enzephalopathie Zirrhose mit Komplikationen, einschließlich Vorgeschichte oder Vorhandensein von: spontaner bakterieller Peritonitis, hepatozellulärem Karzinom, Bilirubin > 2x ULN Hepatorenales Syndrom (Typ I oder II) oder Screening-Serumkreatinin > 2 mg/Deziliter dl) (178 Mikromol [µmol])/Liter [L])

3. Teilnehmer mit schwerem Juckreiz oder solchen, die innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung des Juckreizes benötigen (z. B. mit Gallensäurebindern [BAS] oder Rifampicin).
4. Patienten, die Obeticholsäure innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis eingenommen haben
5. Verabreichung der folgenden Medikamente innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis: Azathioprin, Colchicin, Cyclosporin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Pentoxifyllin, Bicyclol und mit S.chinensis-Inhaltsstoffen; Fenofibrat oder andere Fibrate; Budesonid und andere systemische Kortikosteroide; hepatotoxische Arzneimittel (einschließlich α-Methyldopa, Natriumvalproat, Isoniazid, Nitrofurantoin usw.);
6. Verabreichung folgender Medikamente innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis: Antikörper oder Immuntherapie gegen Interleukine oder andere Zytokine oder Chemokine.
7. ALT≥ 10 × ULN mit/oder ALT≥ 10 × ULN;
8. Direktes Bilirubin > 3×ULN;
9. Serumkreatinin (Cr) ≥ 1,5 × ULN und Serumkreatinin-Clearance < 60 ml/min;
10. Anamnese oder Vorliegen klinisch bedeutsamer Herzrhythmusstörungen, die das Überleben während der Studie beeinträchtigen könnten, oder Verlängerung des Screening-(Vorbehandlungs-)QT- oder QTc-Intervalls;
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
12. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
13. Vorliegen einer anderen Krankheit oder eines anderen Zustands, der die Aufnahme, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln, einschließlich des Gallensalzstoffwechsels im Darm, beeinträchtigt. Teilnehmer mit entzündlichen Darmerkrankungen oder die sich einem Magenbypass unterzogen haben, werden ausgeschlossen (ein Magenband ist akzeptabel).
14. Erkrankungen, die zu einem nichthepatischen Anstieg der ALP führen können (z. B. Morbus Paget) oder die die Lebenserwartung auf < 2 Jahre verkürzen können, einschließlich bekannter Krebsarten (mit Ausnahme von Carcinomas in situ oder anderen stabilen, relativ harmlosen Erkrankungen wie chronischer lymphatischer Leukämie).
15. Andere klinisch bedeutsame Erkrankungen, die nicht gut kontrolliert werden oder bei denen sich der Medikamentenbedarf während der Studie voraussichtlich ändern wird;
16. Voraussichtliche Änderungen der aktuellen Begleitmedikation während der Studie;
17. Geistige Instabilität oder Inkompetenz;
18. Andere Umstände, die der Prüfer für die Studie als nicht angemessen erachtet.