Acido obeticolico rispetto al placebo, in combinazione con acido ursodesossicolico in pazienti con cirrosi biliare primitiva

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi definitiva di PBC, come dimostrata dalla presenza di ≥ 2 dei seguenti 3 fattori diagnostici: ① Indicatori che riflettono colestasi come ALP elevata；② Anticorpo antimitocondriale (AMA) o AMA-M2 positivo o anticorpo specifico PBC positivo (anti-GP210 e/o anti-SP100) se AMA negativo;③ Biopsia epatica compatibile con PBC;
2. Almeno 1 dei seguenti valori biochimici qualificanti: ① ALP ≥ 1,67x ULN；② Bilirubina totale > ULN ma < 2x ULN；
3. Assunzione di UDCA per almeno 6 mesi (dose stabile per ≥ 2 mesi) prima della prima dose;
4. Le pazienti in età fertile devono accettare di assumere contraccettivi durante lo studio e per 1 mese dopo l'ultimo giorno di trattamento;
5. Pazienti in grado di fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Storia o presenza di altre malattie epatiche concomitanti tra cui:

   Infezione da virus dell’epatite C (HCV); i partecipanti con infezione attiva da epatite B (HBV) saranno esclusi, tuttavia, i partecipanti che si sono sieroconvertiti (antigene di superficie dell'epatite B [Hbs Ag] e antigene e dell'epatite B [Hbe Ag] negativi) possono essere inclusi dopo aver consultato il monitor medico.

   Colangite sclerosante primitiva (PSC) Malattia epatica alcolica Malattia epatica autoimmune definita o epatite sovrapposta Steatoepatite non alcolica (NASH) Sindrome di Gilbert (dovuta all'interpretazione dei livelli di bilirubina) Child-pugh di grado B o C

2. Presenza di complicanze cliniche della PBC o scompenso epatico clinicamente significativo, tra cui:

   Anamnesi di trapianto di fegato, attuale inserimento in una lista di trapianto di fegato o attuale punteggio MELD (Model for End Stage Liver Disease) ≥ 15 Ipertensione portale con complicanze, tra cui: varici gastriche o esofagee di grandi dimensioni note, ascite scarsamente controllata o resistente ai diuretici, storia di varici sanguinamenti o interventi terapeutici o profilattici correlati (ad esempio, beta-bloccanti, inserimento di bande variciali o shunt portosistemico intraepatico transgiugulare [TIPS]), o encefalopatia epatica Cirrosi con complicanze, inclusa anamnesi o presenza di: peritonite batterica spontanea, carcinoma epatocellulare, bilirubina > 2x ULN Sindrome epatorenale (tipo I o II) o creatinina sierica di screening > 2 mg/decilitro dL) (178 micromoli [μmol])/ litro [L])

3. Partecipanti con prurito grave o coloro che necessitano di un trattamento sistemico per il prurito (ad esempio, con sequestranti degli acidi biliari [BAS] o rifampicina) entro 2 mesi prima della prima dose
4. Pazienti che hanno assunto acido obeticolico nei 3 mesi precedenti la prima dose
5. Somministrazione dei seguenti farmaci entro 1 mese prima della prima dose: azatioprina, colchicina, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetile, pentossifillina, biciclolo e con ingredienti di S.chinensis; fenofibrato o altri fibrati; budesonide e altri corticosteroidi sistemici; farmaci epatotossici (tra cui α-metildopa, sodio valproato, isoniazide, nitrofurantoina, ecc.);
6. Somministrazione dei seguenti farmaci nei 2 mesi precedenti la prima dose: anticorpi o immunoterapia contro interleuchine o altre citochine o chemochine.
7. ALT≥ 10 × ULN con/o ALT≥ 10 × ULN;
8. Bilirubina diretta>3×ULN;
9. Creatinina sierica (Cr) ≥ 1,5 × ULN e clearance della creatinina sierica < 60 ml/min;
10. Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente preoccupanti che potrebbero influenzare la sopravvivenza durante lo studio o prolungamento dell'intervallo QT o QTc di screening (pretrattamento);
11. Donne in gravidanza o in allattamento;
12. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
13. Presenza di qualsiasi altra malattia o condizione che interferisce con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci, compreso il metabolismo dei sali biliari nell'intestino. Saranno esclusi i partecipanti con malattia infiammatoria intestinale o che sono stati sottoposti a procedure di bypass gastrico (è accettabile la fascia addominale gastrica)
14. Condizioni mediche che possono causare aumenti non epatici dell'ALP (ad esempio, il morbo di Paget) o che possono ridurre l'aspettativa di vita a < 2 anni, compresi i tumori noti (eccetto i carcinomi in situ o altre condizioni stabili e relativamente benigne come la leucemia linfatica cronica)
15. Altre condizioni mediche clinicamente significative che non sono ben controllate o per le quali si prevede che le esigenze terapeutiche cambino durante lo studio;
16. Modifiche previste agli attuali farmaci concomitanti durante lo studio;
17. Instabilità mentale o incompetenza;
18. Altre circostanze ritenute non appropriate per lo studio dallo sperimentatore.