Obeticholzuur versus placebo, in combinatie met ursodeoxycholzuur bij patiënten met primaire galcirrose

Inclusiecriteria:

1. Definitieve PBC-diagnose, zoals aangetoond door de aanwezigheid van ≥ 2 van de volgende 3 diagnostische factoren: ① Indicatoren die cholestase weerspiegelen, zoals verhoogde ALP；② Positief antimitochondriaal antilichaam (AMA) of AMA-M2, of positief PBC-specifiek antilichaam (anti-GP210 en/of anti-SP100) indien AMA negatief；③ Leverbiopsie consistent met PBC;
2. Ten minste 1 van de volgende kwalificerende biochemische waarden: ① ALP ≥ 1,67x ULN；② Totaal bilirubine > ULN maar < 2x ULN；
3. Gebruik van UDCA gedurende minimaal 6 maanden (stabiele dosis gedurende ≥ 2 maanden) voorafgaand aan de eerste dosis;
4. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 1 maand na de laatste dag van de behandeling;
5. Patiënten die schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van andere gelijktijdige leverziekten, waaronder:

   Hepatitis C-virus (HCV)-infectie; Deelnemers met een actieve hepatitis B (HBV)-infectie worden uitgesloten, maar deelnemers die seroconversie hebben (hepatitis B-oppervlakteantigeen [Hbs Ag] en hepatitis B-e-antigeen [Hbe Ag] negatief) kunnen worden opgenomen na overleg met de medische monitor.

   Primaire scleroserende cholangitis (PSC) Alcoholische leverziekte Duidelijke auto-immuunziekte of overlap van hepatitis Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) Syndroom van Gilbert (vanwege de interpreteerbaarheid van bilirubinespiegels) Child-pugh graad B of C

2. Aanwezigheid van klinische complicaties van PBC of klinisch significante leverdecompensatie, waaronder:

   Geschiedenis van levertransplantatie, huidige plaatsing op een levertransplantatielijst of huidige Model for End Stage Liver Disease (MELD)-score ≥ 15 Portale hypertensie met complicaties, waaronder: bekende maag- of grote slokdarmvarices, slecht gecontroleerde of diuretisch resistente ascites, geschiedenis van varices bloedingen of gerelateerde therapeutische of profylactische interventies (bijvoorbeeld bètablokkers, het inbrengen van varicesbanden of een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt [TIPS]), of hepatische encefalopathie Cirrose met complicaties, waaronder voorgeschiedenis of aanwezigheid van: spontane bacteriële peritonitis, hepatocellulair carcinoom, bilirubine > 2x ULN Hepatorenaal syndroom (type I of II) of screeningserumcreatinine > 2 mg/deciliter dl) (178 micromol [µmol])/liter [L])

3. Deelnemers met ernstige jeuk of deelnemers die een systemische behandeling voor jeuk nodig hebben (bijvoorbeeld met galzuurbindende harsen [BAS] of rifampicine) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
4. Patiënten die obeticholzuur binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis hebben ingenomen
5. Toediening van de volgende geneesmiddelen binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis: azathioprine, colchicine, cyclosporine, methotrexaat, mycofenolaatmofetil, pentoxifylline, bicyclol en met S.chinensis-ingrediënten; fenofibraat of andere fibraten; budesonide en andere systemische corticosteroïden; hepatotoxische geneesmiddelen (waaronder α-methyldopa, natriumvalproaat, isoniazide, nitrofurantoïne, enz.);
6. Toediening van de volgende geneesmiddelen binnen 2 maanden vóór de eerste dosis: antilichamen of immuuntherapie tegen interleukinen of andere cytokinen of chemokinen.
7. ALT ≥ 10 × ULN met/of ALT ≥ 10 × ULN;
8. Direct bilirubine>3×ULN;
9. Serumcreatinine (Cr) ≥ 1,5 x ULN en serumcreatinineklaring < 60 ml/min;
10. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch zorgwekkende hartritmestoornissen die waarschijnlijk de overleving tijdens de studie zullen beïnvloeden, of verlenging van het QT- of QTc-interval bij screening (voorbehandeling);
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
12. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
13. Aanwezigheid van een andere ziekte of aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort, inclusief het galzoutmetabolisme in de darm. Deelnemers met een inflammatoire darmaandoening of die een maag-bypass-procedure hebben ondergaan, worden uitgesloten (een maaglapband is acceptabel)
14. Medische aandoeningen die niet-hepatische stijgingen van ALP kunnen veroorzaken (bijvoorbeeld de ziekte van Paget) of die de levensverwachting tot < 2 jaar kunnen verminderen, inclusief bekende vormen van kanker (behalve carcinomen in situ of andere stabiele, relatief goedaardige aandoeningen zoals chronische lymfatische leukemie)
15. Andere klinisch significante medische aandoeningen die niet goed onder controle zijn of waarvoor de medicatiebehoeften naar verwachting tijdens de proef zullen veranderen;
16. Verwachte veranderingen in de huidige gelijktijdige medicatie tijdens de proef;
17. Mentale instabiliteit of incompetentie;
18. Overige omstandigheden die door de onderzoeker niet passend worden geacht voor het onderzoek.