Ácido obeticólico versus placebo, em combinação com ácido ursodeoxicólico em pacientes com cirrose biliar primária

Critérios de inclusão:

1. Diagnóstico definitivo de PBC, conforme demonstrado pela presença de ≥ 2 dos 3 fatores de diagnóstico a seguir: ① Indicadores que refletem colestase, como ALP elevada; ② Anticorpo antimitocondrial (AMA) positivo ou AMA-M2, ou anticorpo específico de PBC positivo (anti-GP210 e/ou anti-SP100) se AMA negativo；③ Biópsia hepática consistente com PBC;
2. Pelo menos 1 dos seguintes valores bioquímicos qualificados: ① ALP ≥ 1,67x LSN；② Bilirrubina total > LSN mas <2x LSN；
3. Tomar UDCA por pelo menos 6 meses (dose estável por ≥ 2 meses) antes da primeira dose；
4. Pacientes com potencial para engravidar devem concordar em tomar anticoncepcionais durante o estudo e por 1 mês após o último dia de tratamento;
5. Pacientes capazes de dar consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

1. História ou presença de outras doenças hepáticas concomitantes, incluindo:

   Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV); participantes com infecção ativa por hepatite B (HBV) serão excluídos, no entanto, participantes soroconvertidos (antígeno de superfície da hepatite B [Hbs Ag] e antígeno e da hepatite B [Hbe Ag] negativo) podem ser incluídos após consulta com o monitor médico.

   Colangite esclerosante primária (CEP) Doença hepática alcoólica Doença hepática autoimune definitiva ou hepatite sobreposta Esteato-hepatite não alcoólica (NASH) Síndrome de Gilbert (devido à interpretabilidade dos níveis de bilirrubina) Child-pugh grau B ou C

2. Presença de complicações clínicas de CBP ou descompensação hepática clinicamente significativa, incluindo:

   História de transplante de fígado, colocação atual em uma lista de transplante de fígado ou pontuação atual do Modelo para Doença Hepática em Estágio Final (MELD) ≥ 15 Hipertensão portal com complicações, incluindo: varizes gástricas ou esofágicas grandes conhecidas, ascite mal controlada ou resistente a diuréticos, história de varizes sangramentos ou intervenções terapêuticas ou profiláticas relacionadas (por exemplo, betabloqueadores, inserção de bandas varicosas ou shunt portossistêmico intra-hepático transjugular [TIPS]), ou encefalopatia hepática Cirrose com complicações, incluindo história ou presença de: peritonite bacteriana espontânea, carcinoma hepatocelular, bilirrubina > 2x LSN Síndrome hepatorrenal (tipo I ou II) ou Triagem de creatinina sérica > 2 mg/decilitro dL) (178 micromoles [µmol])/litro [L])

3. Participantes com prurido grave ou que necessitam de tratamento sistêmico para prurido (por exemplo, com sequestrantes de ácidos biliares [BAS] ou rifampicina) nos 2 meses anteriores à primeira dose
4. Pacientes que tomaram ácido obeticólico nos 3 meses anteriores à primeira dose
5. Administração dos seguintes medicamentos até 1 mês antes da primeira dose: azatioprina, colchicina, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetil, pentoxifilina, biciclol e com ingredientes de S.chinensis; fenofibrato ou outros fibratos; budesonida e outros corticosteróides sistêmicos; medicamentos hepatotóxicos (incluindo α-metildopa, valproato de sódio, isoniazida, nitrofurantoína, etc.);
6. Administração dos seguintes medicamentos nos 2 meses anteriores à primeira dose: anticorpos ou imunoterapia contra interleucinas ou outras citocinas ou quimiocinas.
7. ALT≥ 10 × LSN com/ou ALT≥ 10 × LSN;
8. Bilirrubina direta>3×LSN;
9. Creatinina sérica (Cr) ≥ 1,5 × LSN e depuração de creatinina sérica < 60 mL/min;
10. História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente preocupantes que possam afetar a sobrevivência durante o ensaio, ou prolongamento do intervalo QT ou QTc de triagem (pré-tratamento);
11. Mulheres grávidas ou amamentando;
12. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
13. Presença de qualquer outra doença ou condição que esteja interferindo na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos, incluindo o metabolismo dos sais biliares no intestino. Participantes com doença inflamatória intestinal ou que foram submetidos a procedimentos de bypass gástrico serão excluídos (banda gástrica é aceitável)
14. Condições médicas que podem causar aumentos não hepáticos na ALP (por exemplo, doença de Paget) ou que podem diminuir a expectativa de vida para < 2 anos, incluindo cânceres conhecidos (exceto carcinomas in situ ou outras condições estáveis ​​e relativamente benignas, como leucemia linfática crônica)
15. Outras condições médicas clinicamente significativas que não estão bem controladas ou para as quais se prevê que as necessidades de medicação mudem durante o ensaio;
16. Mudanças previstas nos medicamentos concomitantes atuais durante o estudo;
17. Instabilidade ou incompetência mental;
18. Outras circunstâncias que sejam consideradas não apropriadas para o estudo pelo investigador.