PEEL-224, Vincristine et Témozolomide dans les tumeurs solides pédiatriques (PEEL-224)

Critères d'intégration :

1. Âge:

   • Phase 1 : Âge supérieur ou égal à 1 an et inférieur ou égal à 18 ans
   • Cohorte Phase 2 Neuroblastome (NBL) : Âge supérieur ou égal à 1 an et inférieur ou égal à 30 ans
   • Cohorte Phase 2 Rhabdomyosarcome (RMS) : Âge supérieur ou égal à 1 an et inférieur ou égal à 18 ans

2. Diagnostic de :

   • Phase 1 : Tumeurs solides réfractaires, progressives ou en rechute du système nerveux non central (SNC) qui ont reçu au moins 1 ligne de traitement initial. Les patients doivent avoir subi une vérification histologique de leur malignité au moment du diagnostic initial ou de la rechute.
   • Phase 2 : Neuroblastome (NBL) ou rhabdomyosarcome (RMS) réfractaire, progressif ou en rechute qui ont reçu au moins 1 ligne de traitement initial. Les patients doivent avoir subi une vérification histologique de leur malignité au moment du diagnostic initial ou de la rechute.

3. Statut de la maladie :

   • Phase 1 : maladie évaluable ou mesurable
   • Phase 2, sujets atteints de neuroblastome (NBL) : maladie évaluable ou mesurable selon les critères internationaux de réponse au neuroblastome (INRC) ; les sujets atteints uniquement d'une maladie de la moelle osseuse ne sont pas éligibles
   • Phase 2, sujets atteints de rhabdomyosarcome (RMS) : maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)1.1.
4. Tissu tumoral d'archives disponible et adéquat, comme décrit dans la section 5.4.3. Le tissu tumoral provenant de la biopsie ou de la résection la plus récente est préférable, si un échantillon adéquat est disponible. Si aucun tissu tumoral archivé n'est disponible, l'inscription peut être autorisée avec l'approbation préalable du chercheur principal de l'étude globale ou de la personne désignée.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (âge supérieur à 16 ans) ou statut de performance Lansky d'au moins 60 (âge inférieur à 16 ans).
6. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire/sérique négatif.

7. Fonction adéquate de la moelle osseuse

   Exigences hématologiques pour tous les sujets en phase 1 et les sujets en phase 2 sans infiltration maligne de la moelle osseuse :

   • Nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur ou égal à 750/mm3 (supérieur ou égal à 7 jours depuis la dernière dose de médicaments à base de facteurs de croissance myéloïde à action brève (par ex. filgrastim) et supérieur ou égal à 14 jours depuis la dernière dose de médicaments myéloïdes à action prolongée (par ex. peg-filgrastim)
   • Numération plaquettaire ≥ 75 000 mm3 (supérieure ou égale à 14 jours depuis la dernière dose d'un agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine tel que le romiplostim et sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours précédents)
   • Non réfractaire aux transfusions de concentrés de globules rouges

   Exigences hématologiques pour les sujets en phase 2 présentant une infiltration maligne de la moelle osseuse :

   • Nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur ou égal à 500/mm3 (supérieur ou égal à 7 jours depuis la dernière dose de médicaments à base de facteurs de croissance myéloïde à action brève (par ex. filgrastim) et supérieur ou égal à 14 jours depuis la dernière dose de médicaments myéloïdes à action prolongée (par ex. peg-filgrastim))
   • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 50 000/mm3 (supérieure ou égale à 14 jours depuis la dernière dose d'un agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine tel que le romiplostim et sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours précédents)
   • Non réfractaire aux transfusions de concentrés de globules rouges
   • Les patients en phase 2 présentant une infiltration maligne de la moelle osseuse ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique.

8. Fonction rénale adéquate mise en évidence par la clairance de la créatinine calculée par l'équation de Schwartz (voir ci-dessous), débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) supérieur ou égal à 70 mL/min/1,73 m2, ou créatinine sérique maximale comme ci-dessous :

   Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL)

   Hommes Femmes 1 à moins de 2 ans 0,6 0,6 2 à moins de 6 ans 0,8 0,8 6 à moins de 10 ans 1 1 10 à moins de 13 ans 1,2 1,2 13 à moins de 16 ans 1,5 1,4 plus de 16 ans 1,7 1,4 Seuil dérivé de la formule de Schwartz pour estimer débit de filtration glomérulaire (DFG) (Schwartz et al., J.Peds, 106:522,1985) utilisant les données de longueur et de stature des enfants publiées par le CDC. L'équation de Schwartz pour les sujets de moins de 18 ans : DFGe (mL/min/ 1,73 m2) = 0,413 x [taille (cm)/créatinine sérique (mg/dL)]

9. Fonction hépatique adéquate

   • Aspartate Aminotransférase (AST/SGOT) : inférieure ou égale à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou inférieure ou égale à 5 fois la limite supérieure de la normale si elle est attribuable à une atteinte de la maladie. Aux fins de cette étude, la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'aspartate aminotransférase (AST) est de 50 U/L.
   • Alanine Aminotransférase (ALT/SGPT) : inférieure ou égale à 3 fois la LSN ou inférieure ou égale à 5 la limite supérieure de la normale si elle est attribuable à une atteinte de la maladie. Aux fins de cette étude, la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'alanine aminotransférase (ALT) est de 45 U/L.
   • Bilirubine totale : inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine inférieure à 3 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).

10. Thérapie antérieure : les patients doivent avoir obtenu une résolution des effets toxiques d'un traitement antérieur à un grade inférieur ou égal à 1 selon les critères de terminologie commune du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) v 5.0, à l'exception de la fonction des organes comme indiqué ci-dessus et à l'exception événements indésirables (EI) considérés comme cliniquement non significatifs (c.-à-d. alopécie). Les patients doivent respecter les périodes de sevrage minimales suivantes avant l'inscription :

    • Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 14 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive
    • Thérapie ciblée par petites molécules : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent ciblé par petites molécules.
    • Traitement par anticorps : Au moins 21 jours après la dernière dose d'anticorps, y compris l'anticorps monoclonal anti-GD2.
    • Thérapie cellulaire : Au moins 42 jours après la fin du traitement par un agent de thérapie cellulaire (par ex. cellules T modifiées, cellules NK, cellules dendritiques)
    • Greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues et rappel de cellules souches : les sujets doivent être âgés d'au moins 60 jours à compter du jour 0 d'une greffe de cellules souches autologues ou d'un rappel de cellules souches.
    • Facteurs de croissance myéloïde : Au moins 7 jours après un facteur de croissance myéloïde à courte durée d'action (par ex. filgrastim) et au moins 14 jours après la dernière dose de facteur de croissance myéloïde à action prolongée (par ex. peg-filgrastim)
    • Agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine tel que le romiplostim.
    • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : Au moins 21 jours après la fin du traitement des interleukines, de l'interféron ou des cytokines, y compris l'IL-2

    • Radiothérapie:

      • Au moins 14 jours après une radiothérapie à champ limité ;
      • Au moins 90 jours après l'irradiation totale du corps, radiothérapie craniospinale ; ou rayonnement sur plus de 50 % du bassin ;
      • Au moins 42 jours doivent s'être écoulés en cas d'autre rayonnement BM important.
    • Thérapie radiopharmaceutique (par ex. anticorps radiomarqué, 131I-MIBG) : Au moins 42 jours après le traitement radiopharmaceutique
    • Chirurgie majeure : Au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure antérieure. Remarque : la biopsie, la mise en place/révision d'un shunt du SNC et la mise en place/retrait d'un cathéter central ne sont pas considérées comme majeures.
    • Inhibiteurs et/ou inducteurs puissants du CYP1A2 et/ou du CYP3A4 : Au moins 14 jours après l'utilisation d'un inhibiteur et/ou inducteur puissant du CYP1A2 et/ou du CYP3A4. Voir l'Annexe 1 pour des exemples. (Notez que la lévofloxacine est autorisée lorsqu'elle est cliniquement indiquée)
11. Un traitement préalable par irinotécan et/ou témozolomide est autorisé.
12. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant au moins six mois après la dose finale de PEEL-224. Les hommes en âge de procréer avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un produit très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins six mois après la dose finale de PEEL-224.
13. Les sujets doivent accepter d'utiliser des mesures de protection solaire pendant le traitement et pendant 4 semaines après la dernière dose de PEEL-224.
14. Autorisation parentale/tutrice (consentement éclairé) et le cas échéant, assentiment de l'enfant.

Critères d'exclusion :

1. Traitement préalable avec PEEL-224.
2. Sujets recevant d'autres agents anticancéreux.
3. Sujets atteints de tumeurs solides primaires du système nerveux central (SNC) ou d'une maladie métastatique du système nerveux central (SNC).
4. Sujets ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques ou d'organes solides.
5. Femelles gestantes ou allaitantes.
6. Sujets ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B et/ou d'hépatite C (tests non requis dans le cadre du dépistage).
7. Sujets présentant une insuffisance cardiaque congestive symptomatique.