PEEL-224, Vincristine och Temozolomide i pediatriska solida tumörer (PEEL-224)

Inklusionskriterier:

1. Åldras:

   • Fas 1: Ålder större än eller lika med 1 år och mindre än eller lika med 18 år
   • Fas 2 neuroblastom (NBL) kohort: Ålder större än eller lika med 1 år och mindre än eller lika med 30 år
   • Fas 2 Rhabdomyosarcoma (RMS) kohort: Ålder större än eller lika med 1 år och mindre än eller lika med 18 år

2. Diagnos av:

   • Fas 1: Refraktära, progressiva eller återfallande solida tumörer från icke-centrala nervsystemet (CNS) som har fått minst 1 linje av förhandsbehandling. Patienterna måste ha haft histologisk verifiering av sin malignitet vid ursprunglig diagnos eller återfall
   • Fas 2: Refraktärt, progressivt eller återfallande neuroblastom (NBL) eller rabdomyosarkom (RMS) som har fått minst 1 linje av förhandsbehandling. Patienterna måste ha haft histologisk verifiering av sin malignitet vid ursprunglig diagnos eller återfall.

3. Sjukdomsstatus:

   • Fas 1: evaluerbar eller mätbar sjukdom
   • Fas 2, patienter med neuroblastom (NBL): evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt International Neuroblastoma Response Criteria (INRC); försökspersoner med enbart benmärgssjukdom är inte berättigade
   • Fas 2, försökspersoner med rabdomyosarkom (RMS): mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST)1.1.
4. Tillräcklig tillgänglig arkivtumörvävnad enligt beskrivning i avsnitt 5.4.3. Tumörvävnad från den senaste biopsi eller resektion är att föredra, om tillräckligt prov finns tillgängligt. Om ingen arkivtumörvävnad är tillgänglig, kan registrering tillåtas med förhandsgodkännande av den övergripande studiens PI eller utsedda.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2 (ålder över 16 år) eller Lansky prestationsstatus på minst 60 (ålder mindre än 16 år).
6. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin-/serumgraviditetstest.

7. Tillräcklig benmärgsfunktion

   Hematologiska krav för alla försökspersoner i fas 1 och försökspersoner i fas 2 utan malign infiltration av benmärgen:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 750/mm3 (större än eller lika med 7 dagar sedan senaste dosen av kortverkande läkemedel för myeloid tillväxtfaktor (t.ex. filgrastim) och mer än eller lika med 14 dagar sedan den senaste dosen av långverkande myeloidläkemedel (t.ex. peg-filgrastim)
   • Trombocytantal ≥ 75 000 mm3 (större än eller lika med 14 dagar sedan senaste dosen av trombopoietinreceptoragonist såsom romiplostim och utan blodplättstransfusion inom de föregående 7 dagarna)
   • Ej refraktär mot transfusioner av packade röda blodkroppar

   Hematologiska krav för försökspersoner i fas 2 med malign infiltration av benmärgen:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 500/mm3 (större än eller lika med 7 dagar sedan senaste dosen av kortverkande läkemedel för myeloid tillväxtfaktor (t.ex. filgrastim) och mer än eller lika med 14 dagar sedan den senaste dosen av långverkande myeloidläkemedel (t.ex. peg-filgrastim))
   • Trombocytantal större än eller lika med 50 000/mm3 (större än eller lika med 14 dagar sedan senaste dosen av trombopoietinreceptoragonist såsom romiplostim och utan blodplättstransfusion under de senaste 7 dagarna)
   • Ej refraktär mot transfusioner av packade röda blodkroppar
   • Patienter i fas 2 med malign infiltration av benmärgen kommer inte att kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet.

8. Tillräcklig njurfunktion som framgår av kreatininclearance beräknat med Schwartz-ekvationen (se nedan), radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) större än eller lika med 70 ml/min/1,73 m2, eller maximalt serumkreatinin enligt nedan:

   Högsta åldersgräns för serumkreatinin (mg/dL)

   Man Kvinna 1 till mindre än 2 år 0,6 0,6 2 till mindre än 6 år 0,8 0,8 6 till mindre än 10 år 1 1 10 till mindre än 13 år 1,2 1,2 13 till mindre än 16 år 1,5 1,4 större än 16 år 1,7 tröskel derived. från Schwartz formel för uppskattning glomerulär filtrationshastighet (GFR) (Schwartz et al., J.Peds, 106:522,1985) med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC Schwartz-ekvationen för försökspersoner under 18 år: eGFR (mL/min/ 1,73 m2) = 0,413 x [höjd (cm)/serumkreatinin (mg/dL)]

9. Tillräcklig leverfunktion

   • Aspartataminotransferas (ASAT/SGOT): mindre än eller lika med 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) eller mindre än eller lika med 5 den övre normalgränsen om detta beror på sjukdomsinblandning. För syftet med denna studie är den övre normalgränsen (ULN) för aspartataminotransferas (AST) 50 U/L.
   • Alaninaminotransferas (ALT/SGPT): mindre än eller lika med 3 gånger ULN eller mindre än eller lika med 5 den övre normalgränsen om det kan hänföras till sjukdomsinblandning. För syftet med denna studie är den övre normalgränsen (ULN) för alaninaminotransferas (ALT) 45 U/L.
   • Totalt bilirubin: mindre än eller lika med 1,5 gånger den övre normalgränsen med undantag för patienter med Gilberts syndrom som måste ha bilirubin mindre än 3X institutionell övre normalgräns (ULN).

10. Tidigare terapi: Patienterna måste ha upphört med de toxiska effekterna av tidigare behandling till grad mindre än eller lika med 1 enligt National Cancer Institute (NCI) gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) v 5.0 förutom organfunktion enligt ovan och utom biverkningar (AE) som anses vara kliniskt icke-signifikanta (dvs. alopeci). Patienter måste uppfylla följande minsta tvättperioder före inskrivning:

    • Myelosuppressiv kemoterapi: Minst 14 dagar efter den sista dosen av myelosuppressiv kemoterapi
    • Målinriktad terapi med små molekyler: Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett medel som riktas mot små molekyler.
    • Antikroppsbehandling: Minst 21 dagar efter den sista dosen av antikropp inklusive anti-GD2 monoklonal antikropp.
    • Cellulär terapi: Minst 42 dagar efter avslutad cellterapi (t.ex. modifierade T-celler, NK-celler, dendritiska celler)
    • Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation och stamcellsboost: Försökspersonerna måste vara minst 60 dagar från dag 0 av en autolog stamcellstransplantation eller stamcellsboost.
    • Myeloid tillväxtfaktorer: Minst 7 dagar efter kortverkande myeloid tillväxtfaktor (t.ex. filgrastim) och minst 14 dagar efter den sista dosen av långverkande myeloid tillväxtfaktor (t. peg-filgrastim)
    • Trombopoietinreceptoragonister: Minst 14 dagar efter sista dosen av trombopoietinreceptoragonister som romiplostim
    • Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): Minst 21 dagar efter fullbordandet av interleukiner, interferon eller cytokiner, inklusive IL-2

    • Strålbehandling:

      • Minst 14 dagar efter begränsad fältstrålbehandling;
      • Minst 90 dagar efter total kroppsbestrålning, kraniospinal strålbehandling; eller strålning till mer än 50 % av bäckenet;
      • Minst 42 dagar ska ha förflutit om annan betydande BM-strålning.
    • Radiofarmaceutisk terapi (t.ex. radiomärkt antikropp, 131I-MIBG): Minst 42 dagar efter radiofarmaceutisk behandling
    • Större operation: Minst 2 veckor efter tidigare större kirurgiska ingrepp. Obs: Biopsi, placering/revision av CNS-shunt och placering/borttagning av centrallinje anses inte vara större.
    • Starka CYP1A2- och/eller CYP3A4-hämmare och/eller inducerare: Minst 14 dagar efter användning av en stark CYP1A2- och/eller CYP3A4-hämmare och/eller inducerare. Se bilaga 1 för exempel. (Observera att levofloxacin är tillåtet när det är kliniskt indicerat)
11. Tidigare behandling med irinotekan och/eller temozolomid är tillåten.
12. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under studieterapins varaktighet och i minst sex månader efter den sista dosen av PEEL-224. Hanar med reproduktionspotential med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en mycket effektiv under hela studien och i minst sex månader efter den sista dosen av PEEL-224.
13. Försökspersonerna måste gå med på att använda solskyddsåtgärder medan de får behandling och i 4 veckor efter den sista dosen av PEEL-224
14. Förälders/vårdnadshavares tillstånd (informerat samtycke) och i förekommande fall samtycke från barn.

Uteslutningskriterier:

1. Tidigare behandling med PEEL-224.
2. Försökspersoner som får andra anticancermedel.
3. Patienter med solida tumörer i primära centrala nervsystemet (CNS) eller metastaserad sjukdom i centrala nervsystemet (CNS).
4. Försökspersoner med tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation.
5. Dräktiga eller ammande honor.
6. Försökspersoner med en känd historia av humant immunbristvirus (HIV), hepatit B och/eller hepatit C (testning krävs inte som en del av screening).
7. Patienter med symtomatisk hjärtsvikt.