PEEL-224, Vincristin og Temozolomid i pædiatriske solide tumorer (PEEL-224)

Inklusionskriterier:

1. Alder:

   • Fase 1: Alder større end eller lig med 1 år og mindre end eller lig med 18 år
   • Fase 2 neuroblastom (NBL) kohorte: Alder større end eller lig med 1 år og mindre end eller lig med 30 år
   • Fase 2 Rhabdomyosarcoma (RMS) kohorte: Alder større end eller lig med 1 år og mindre end eller lig med 18 år

2. Diagnose af:

   • Fase 1: Refraktære, progressive eller recidiverende solide tumorer i ikke-centralnervesystemet (CNS), som har modtaget mindst 1 linje med forhåndsbehandling. Patienterne skal have haft histologisk verifikation af deres malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald
   • Fase 2: Refraktært, progressivt eller recidiverende neuroblastom (NBL) eller rhabdomyosarkom (RMS), som har modtaget mindst 1 linje med forhåndsbehandling. Patienterne skal have haft histologisk verifikation af deres malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald.

3. Sygdomsstatus:

   • Fase 1: evaluerbar eller målbar sygdom
   • Fase 2, forsøgspersoner med neuroblastom (NBL): evaluerbar eller målbar sygdom ved International Neuroblastoma Response Criteria (INRC); forsøgspersoner med kun knoglemarvssygdom er ikke kvalificerede
   • Fase 2, forsøgspersoner med rhabdomyosarkom (RMS): målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST)1.1.
4. Tilstrækkeligt tilgængeligt arkivtumorvæv som beskrevet i afsnit 5.4.3. Tumorvæv fra den seneste biopsi eller resektion foretrækkes, hvis tilstrækkelig prøve er tilgængelig. Hvis der ikke er tilgængeligt arkivtumorvæv, kan tilmelding tillades med forudgående godkendelse af den samlede undersøgelses PI eller den udpegede.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2 (alder over 16 år) eller Lansky præstationsstatus på mindst 60 (alder under 16 år).
6. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin-/serumgraviditetstest.

7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion

   Hæmatologiske krav for alle forsøgspersoner på fase 1 og forsøgspersoner på fase 2 uden malign infiltration af knoglemarven:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 750/mm3 (større end eller lig med 7 dage siden sidste dosis af korttidsvirkende myeloid vækstfaktor medicin (f.eks. filgrastim) og mere end eller lig med 14 dage siden sidste dosis af langtidsvirkende myeloid medicin (f.eks. peg-filgrastim)
   • Blodpladetal ≥ 75.000 mm3 (større end eller lig med 14 dage siden sidste dosis af trombopoietin-receptoragonist såsom romiplostim og uden blodpladetransfusion inden for de foregående 7 dage)
   • Ikke modstandsdygtig overfor pakkede røde blodlegemer

   Hæmatologiske krav til forsøgspersoner i fase 2 med malign infiltration af knoglemarven:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 500/mm3 (større end eller lig med 7 dage siden sidste dosis af korttidsvirkende myeloid vækstfaktor medicin (f.eks. filgrastim) og mere end eller lig med 14 dage siden sidste dosis af langtidsvirkende myeloid medicin (f.eks. peg-filgrastim))
   • Blodpladetal større end eller lig med 50.000/mm3 (større end eller lig med 14 dage siden sidste dosis af trombopoietin-receptoragonist såsom romiplostim og uden blodpladetransfusion inden for de foregående 7 dage)
   • Ikke modstandsdygtig overfor pakkede røde blodlegemer
   • Patienter på fase 2 med ondartet infiltration af knoglemarven vil ikke kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet.

8. Tilstrækkelig nyrefunktion som påvist af kreatininclearance som beregnet ved Schwartz-ligningen (se nedenfor), radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) større end eller lig med 70 ml/min/1,73 m2 eller maksimal serumkreatinin som nedenfor:

   Aldersmaksimal serumkreatinin (mg/dL)

   Mand Kvinde 1 til under 2 år 0,6 0,6 2 til under 6 år 0,8 0,8 6 til under 10 år 1 1 10 til under 13 år 1,2 1,2 13 til mindre end 16 år 1,5 1,4 større end 16 år 1,7 tærskel derived. fra Schwartz-formlen til estimering glomerulær filtrationshastighed (GFR) (Schwartz et al., J.Peds, 106:522,1985) ved brug af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC Schwartz-ligningen for forsøgspersoner under 18 år: eGFR (mL/min/ 1,73 m2) = 0,413 x [højde (cm)/serumkreatinin (mg/dL)]

9. Tilstrækkelig leverfunktion

   • Aspartataminotransferase (AST/SGOT): mindre end eller lig med 3 gange den øvre grænse for normal (ULN) eller mindre end eller lig med 5 den øvre grænse for normal, hvis den kan tilskrives sygdomsinvolvering. Til formålet med denne undersøgelse er den øvre normalgrænse (ULN) for aspartataminotransferase (AST) 50 U/L.
   • Alanin Aminotransferase (ALT/SGPT): mindre end eller lig med 3 gange ULN eller mindre end eller lig med 5 den øvre grænse for normal, hvis det kan tilskrives sygdomsinvolvering. Til formålet med denne undersøgelse er den øvre grænse for normal (ULN) for alaninaminotransferase (ALT) 45 U/L.
   • Total bilirubin: mindre end eller lig med 1,5 gange den øvre normalgrænse med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, som skal have bilirubin mindre end 3X institutionel øvre normalgrænse (ULN).

10. Tidligere terapi: Patienter skal have haft opløsning af toksiske virkninger af tidligere behandling til grad mindre end eller lig med 1 i henhold til National Cancer Institute (NCI) fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v 5.0 undtagen organfunktion som nævnt ovenfor og undtagen bivirkninger (AE), der anses for at være klinisk ikke-signifikante (dvs. alopeci). Patienter skal overholde følgende minimumsudvaskningsperioder før tilmelding:

    • Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 14 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi
    • Målrettet terapi med små molekyler: Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et lille molekyle målrettet middel.
    • Antistofbehandling: Mindst 21 dage efter den sidste dosis antistof inklusive anti-GD2 monoklonalt antistof.
    • Cellulær terapi: Mindst 42 dage efter afslutning af et cellulært terapimiddel (f. modificerede T-celler, NK-celler, dendritiske celler)
    • Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation og stamcelleboost: Forsøgspersonerne skal være mindst 60 dage fra dag 0 af en autolog stamcelletransplantation eller stamcelleboost.
    • Myeloid vækstfaktorer: Mindst 7 dage efter korttidsvirkende myeloid vækstfaktor (f. filgrastim) og mindst 14 dage efter den sidste dosis af langtidsvirkende myeloid vækstfaktor (f. peg-filgrastim)
    • Trombopoietin-receptoragonister: Mindst 14 dage efter sidste dosis af trombopoietin-receptoragonister, såsom romiplostim
    • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): Mindst 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner, inklusive IL-2

    • Strålebehandling:

      • Mindst 14 dage efter begrænset feltstrålebehandling;
      • Mindst 90 dage efter total kropsbestråling, kraniospinal strålebehandling; eller stråling til mere end 50 % af bækkenet;
      • Der skal være gået mindst 42 dage, hvis anden væsentlig BM-stråling.
    • Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. radioaktivt mærket antistof, 131I-MIBG): Mindst 42 dage efter radiofarmaceutisk behandling
    • Større kirurgi: Mindst 2 uger fra tidligere større kirurgisk indgreb. Bemærk: Biopsi, CNS-shuntplacering/revision og centrallinjeplacering/fjernelse anses ikke for større.
    • Stærke CYP1A2- og/eller CYP3A4-hæmmere og/eller -inducere: Mindst 14 dage efter brug af en stærk CYP1A2- og/eller CYP3A4-hæmmer og/eller -inducer. Se bilag 1 for eksempler. (Bemærk, at levofloxacin er tilladt, når det er klinisk indiceret)
11. Forudgående behandling med irinotecan og/eller temozolomid er tilladt.
12. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsesterapiens varighed og i mindst seks måneder efter den sidste dosis af PEEL-224. Mænd med reproduktionspotentiale med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv i hele undersøgelsens varighed og i mindst seks måneder efter den sidste dosis af PEEL-224.
13. Forsøgspersoner skal acceptere at bruge solbeskyttelsesforanstaltninger, mens de modtager behandling og i 4 uger efter den sidste dosis af PEEL-224
14. Forældres/værges tilladelse (informeret samtykke) og, hvis det er relevant, samtykke fra børn.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med PEEL-224.
2. Forsøgspersoner, der modtager andre anti-kræftmidler.
3. Personer med solide tumorer i primært centralnervesystem (CNS) eller metastatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS).
4. Personer med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation.
5. Drægtige eller ammende hunner.
6. Personer med en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B og/eller hepatitis C (test ikke påkrævet som en del af screening).
7. Personer med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens.