PEEL-224, Vincristina e Temozolomida em Tumores Sólidos Pediátricos (PEEL-224)

Critérios de inclusão:

1. Idade:

   • Fase 1: Idade maior ou igual a 1 ano e menor ou igual a 18 anos
   • Coorte de neuroblastoma de fase 2 (NBL): idade maior ou igual a 1 ano e menor ou igual a 30 anos
   • Coorte de rabdomiossarcoma de fase 2 (RMS): idade maior ou igual a 1 ano e menor ou igual a 18 anos

2. Diagnóstico de:

   • Fase 1: Tumores sólidos refratários, progressivos ou recidivantes do sistema nervoso não central (SNC) que receberam pelo menos 1 linha de terapia inicial. Os pacientes devem ter tido verificação histológica de sua malignidade no diagnóstico original ou recidiva
   • Fase 2: Neuroblastoma refratário, progressivo ou recidivante (NBL) ou rabdomiossarcoma (RMS) que recebeu pelo menos 1 linha de terapia inicial. Os pacientes devem ter tido verificação histológica de sua malignidade no diagnóstico original ou recidiva.

3. Estado da doença:

   • Fase 1: doença avaliável ou mensurável
   • Fase 2, indivíduos com Neuroblastoma (NBL): doença avaliável ou mensurável pelos Critérios Internacionais de Resposta ao Neuroblastoma (INRC); indivíduos com apenas doença da medula óssea não são elegíveis
   • Fase 2, indivíduos com rabdomiossarcoma (RMS): doença mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)1.1.
4. Tecido tumoral de arquivo adequado e disponível, conforme descrito na Seção 5.4.3. O tecido tumoral da biópsia ou ressecção mais recente é preferido, se houver amostra adequada disponível. Se nenhum tecido tumoral de arquivo estiver disponível, a inscrição pode ser permitida com aprovação prévia do PI geral do estudo ou pessoa designada.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (idade superior a 16 anos) ou status de desempenho Lansky de pelo menos 60 (idade inferior a 16 anos).
6. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina/soro negativo.

7. Função adequada da medula óssea

   Requisitos hematológicos para todos os indivíduos na fase 1 e indivíduos na fase 2 sem infiltração maligna da medula óssea:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 750/mm3 (maior ou igual a 7 dias desde a última dose de medicamentos com fator de crescimento mieloide de ação curta (por exemplo, filgrastim) e maior ou igual a 14 dias desde a última dose de medicamentos mieloides de ação prolongada (por exemplo, peg-filgrastim)
   • Contagem de plaquetas ≥ 75.000 mm3 (maior ou igual a 14 dias desde a última dose de agonista do receptor de trombopoietina, como romiplostim e sem transfusão de plaquetas nos últimos 7 dias)
   • Não refratário a transfusões de concentrado de hemácias

   Requisitos hematológicos para indivíduos na fase 2 com infiltração maligna da medula óssea:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 500/mm3 (maior ou igual a 7 dias desde a última dose de medicamentos com fator de crescimento mieloide de curta ação (por exemplo, filgrastim) e maior ou igual a 14 dias desde a última dose de medicamentos mieloides de ação prolongada (por exemplo, peg-filgrastim))
   • Contagem de plaquetas maior ou igual a 50.000/mm3 (maior ou igual a 14 dias desde a última dose de agonista do receptor de trombopoietina, como romiplostim e sem transfusão de plaquetas nos últimos 7 dias)
   • Não refratário a transfusões de concentrado de hemácias
   • Pacientes na fase 2 com infiltração maligna da medula óssea não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica.

8. Função renal adequada, conforme evidenciado pela depuração de creatinina calculada pela equação de Schwartz (veja abaixo), taxa de filtração glomerular de radioisótopos (TFG) maior ou igual a 70 mL/min/1,73 m2, ou creatinina sérica máxima conforme abaixo:

   Idade Máxima Creatinina Sérica (mg/dL)

   Masculino Feminino 1 a menos de 2 anos 0,6 0,6 2 a menos de 6 anos 0,8 0,8 6 a menos de 10 anos 1 1 10 a menos de 13 anos 1,2 1,2 13 a menos de 16 anos 1,5 1,4 maior que 16 anos 1,7 1,4 Limiar derivado da fórmula de Schwartz para estimar a taxa de filtração glomerular (TFG) (Schwartz et al., J.Peds, 106:522,1985) utilizando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC A equação de Schwartz para indivíduos com menos de 18 anos de idade: TFGe (mL/min/1,73 m2) = 0,413 x [altura (cm)/creatinina sérica (mg/dL)]

9. Função hepática adequada

   • Aspartato aminotransferase (AST/SGOT): menor ou igual a 3 vezes o limite superior do normal (LSN) ou menor ou igual a 5 o limite superior do normal se atribuível ao envolvimento da doença. Para os fins deste estudo, o limite superior do normal (ULN) para Aspartato Aminotransferase (AST) é 50 U/L.
   • Alanina Aminotransferase (ALT/SGPT): menor ou igual a 3 vezes o LSN ou menor ou igual a 5 o limite superior do normal se atribuível ao envolvimento da doença. Para os fins deste estudo, o limite superior do normal (ULN) para Alanina Aminotransferase (ALT) é 45 U/L.
   • Bilirrubina total: menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal, com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina inferior a 3X o limite superior institucional do normal (LSN).

10. Terapia Prévia: Os pacientes devem ter tido resolução dos efeitos tóxicos da terapia anterior para grau menor ou igual a 1 de acordo com os critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) v 5.0 do National Cancer Institute (NCI), exceto função de órgão conforme observado acima e exceto eventos adversos (EA) que são considerados clinicamente não significativos (ou seja, alopecia). Os pacientes devem cumprir os seguintes períodos mínimos de eliminação antes da inscrição:

    • Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 14 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora
    • Terapia direcionada a moléculas pequenas: Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente direcionado a moléculas pequenas.
    • Terapia com anticorpos: Pelo menos 21 dias após a última dose de anticorpo, incluindo anticorpo monoclonal anti-GD2.
    • Terapia celular: Pelo menos 42 dias após a conclusão de um agente de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células NK, células dendríticas)
    • Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas e reforço de células-tronco: Os indivíduos devem ter pelo menos 60 dias do dia 0 de um transplante autólogo de células-tronco ou reforço de células-tronco.
    • Fatores de crescimento mieloide: Pelo menos 7 dias após o fator de crescimento mieloide de ação curta (por ex. filgrastim) e pelo menos 14 dias após a última dose de fator de crescimento mieloide de ação prolongada (por ex. peg-filgrastim)
    • Agonistas do receptor de trombopoietina: Pelo menos 14 dias após a última dose de agonista do receptor de trombopoietina, como romiplostim
    • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiético): Pelo menos 21 dias após a conclusão das interleucinas, interferon ou citocinas, incluindo IL-2

    • Radioterapia:

      • Pelo menos 14 dias após radioterapia de campo limitado;
      • Pelo menos 90 dias após irradiação corporal total, radioterapia cranioespinhal; ou radiação em mais de 50% da pelve;
      • Devem ter decorrido pelo menos 42 dias se houver outra radiação BM substancial.
    • Terapia radiofarmacêutica (por ex. anticorpo radiomarcado, 131I-MIBG): Pelo menos 42 dias após terapia radiofarmacêutica
    • Cirurgia de grande porte: Pelo menos 2 semanas após o procedimento cirúrgico de grande porte anterior. Nota: Biópsia, colocação/revisão de shunt do SNC e colocação/remoção de cateter central não são consideradas importantes.
    • Inibidores e/ou indutores fortes do CYP1A2 e/ou CYP3A4: Pelo menos 14 dias após o uso de um inibidor e/ou indutor forte do CYP1A2 e/ou CYP3A4. Consulte o Apêndice 1 para exemplos. (Observe que a levofloxacina é permitida quando clinicamente indicada)
11. O tratamento prévio com irinotecano e/ou temozolomida é permitido.
12. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante a terapia do estudo e por pelo menos seis meses após a dose final de PEEL-224. Homens com potencial reprodutivo com uma parceira com potencial para engravidar devem usar um medicamento altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos seis meses após a dose final de PEEL-224.
13. Os participantes devem concordar em usar medidas de proteção solar durante o tratamento e por 4 semanas após a última dose de PEEL-224
14. Permissão dos pais/responsáveis ​​(consentimento informado) e, se apropriado, consentimento da criança.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio com PEEL-224.
2. Indivíduos recebendo quaisquer outros agentes anticâncer.
3. Indivíduos com tumores sólidos primários do sistema nervoso central (SNC) ou doença metastática do sistema nervoso central (SNC).
4. Indivíduos com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.
5. Mulheres grávidas ou lactantes.
6. Indivíduos com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B e/ou hepatite C (testes não necessários como parte da triagem).
7. Indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva sintomática.