PEEL-224, Vincristin und Temozolomid bei soliden Tumoren bei Kindern (PEEL-224)

Einschlusskriterien:

1. Alter:

   • Phase 1: Alter größer oder gleich 1 Jahr und kleiner oder gleich 18 Jahre
   • Phase-2-Neuroblastom-Kohorte (NBL): Alter größer oder gleich 1 Jahr und kleiner oder gleich 30 Jahren
   • Phase-2-Rhabdomyosarkom-Kohorte (RMS): Alter größer oder gleich 1 Jahr und kleiner oder gleich 18 Jahren

2. Diagnose von:

   • Phase 1: Refraktäre, fortschreitende oder rezidivierende solide Tumoren des nicht zentralen Nervensystems (ZNS), die mindestens eine Vortherapielinie erhalten haben. Bei den Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall eine histologische Bestätigung ihrer Malignität vorliegen
   • Phase 2: Refraktäres, progressives oder rezidivierendes Neuroblastom (NBL) oder Rhabdomyosarkom (RMS), die mindestens eine Vortherapielinie erhalten haben. Bei den Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall eine histologische Bestätigung ihrer Malignität vorliegen.

3. Krankheitsstatus:

   • Phase 1: bewertbare oder messbare Krankheit
   • Phase 2, Probanden mit Neuroblastom (NBL): auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß International Neuroblastoma Response Criteria (INRC); Probanden mit nur einer Knochenmarkserkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt
   • Phase 2, Patienten mit Rhabdomyosarkom (RMS): messbare Krankheit anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)1.1.
4. Ausreichend verfügbares archiviertes Tumorgewebe, wie in Abschnitt 5.4.3 beschrieben. Tumorgewebe aus der letzten Biopsie oder Resektion wird bevorzugt, sofern ausreichend Probe verfügbar ist. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, kann die Einschreibung mit vorheriger Genehmigung des Gesamtstudienleiters oder Beauftragten zulässig sein.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (Alter über 16 Jahre) oder Lansky-Leistungsstatus von mindestens 60 (Alter unter 16 Jahren).
6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin-/Serum-Schwangerschaftstest haben.

7. Ausreichende Knochenmarksfunktion

   Hämatologische Anforderungen für alle Probanden in Phase 1 und Probanden in Phase 2 ohne maligne Infiltration des Knochenmarks:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 750/mm3 (größer oder gleich 7 Tage seit der letzten Dosis kurzwirksamer Medikamente mit myeloischem Wachstumsfaktor (z. B. Filgrastim) und mehr als oder gleich 14 Tage seit der letzten Dosis langwirksamer myeloischer Medikamente (z. B. Peg-Filgrastim)
   • Thrombozytenzahl ≥ 75.000 mm3 (größer oder gleich 14 Tage seit der letzten Dosis eines Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten wie Romiplostim und ohne Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 7 Tage)
   • Nicht resistent gegen Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten

   Hämatologische Anforderungen für Probanden in Phase 2 mit maligner Infiltration des Knochenmarks:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 500/mm3 (größer oder gleich 7 Tage seit der letzten Dosis kurzwirksamer Medikamente mit myeloischem Wachstumsfaktor (z. B. Filgrastim) und mehr als oder gleich 14 Tage seit der letzten Dosis langwirksamer myeloischer Medikamente (z. B. Peg-Filgrastim))
   • Thrombozytenzahl größer oder gleich 50.000/mm3 (größer oder gleich 14 Tage seit der letzten Dosis eines Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten wie Romiplostim und ohne Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 7 Tage)
   • Nicht resistent gegen Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten
   • Patienten in Phase 2 mit bösartiger Infiltration des Knochenmarks können nicht auf hämatologische Toxizität untersucht werden.

8. Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch die Kreatinin-Clearance, berechnet nach der Schwartz-Gleichung (siehe unten), Radioisotopen-Glomeruläre-Filtrationsrate (GFR) größer oder gleich 70 ml/min/1,73 m2 oder maximales Serumkreatinin wie folgt:

   Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl)

   Männlich Weiblich 1 bis weniger als 2 Jahre 0,6 0,6 2 bis weniger als 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis weniger als 10 Jahre 1 1 10 bis weniger als 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis weniger als 16 Jahre 1,5 1,4 mehr als 16 Jahre 1,7 1,4 Schwellenwert abgeleitet aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) (Schwartz et al., J.Peds, 106:522,1985) unter Verwendung von vom CDC veröffentlichten Daten zur Länge und Statur von Kindern. Die Schwartz-Gleichung für Probanden unter 18 Jahren: eGFR (ml/min/1,73). m2) = 0,413 x [Körpergröße (cm)/Serumkreatinin (mg/dL)]

9. Ausreichende Leberfunktion

   • Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT): kleiner oder gleich dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder kleiner oder gleich dem Fünffachen der Obergrenze des Normalwerts, wenn dies auf eine Krankheitsbeteiligung zurückzuführen ist. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die Obergrenze des Normalwerts (ULN) für Aspartataminotransferase (AST) 50 U/L.
   • Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT): kleiner oder gleich dem Dreifachen des ULN oder kleiner oder gleich dem Fünffachen der Obergrenze des Normalwerts, wenn dies auf eine Krankheitsbeteiligung zurückzuführen ist. Für den Zweck dieser Studie beträgt die Obergrenze des Normalwerts (ULN) für Alanin-Aminotransferase (ALT) 45 U/L.
   • Gesamtbilirubin: kleiner oder gleich dem 1,5-fachen oberen Normalwert, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Bilirubin weniger als das 3-fache des institutionellen oberen Normalwerts (ULN) haben muss.

10. Vorherige Therapie: Die toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie müssen bei den Patienten gemäß den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) v 5.0 des National Cancer Institute (NCI) auf einen Grad kleiner oder gleich 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme der oben genannten Organfunktion und außer unerwünschte Ereignisse (UE), die als klinisch nicht signifikant gelten (d. h. Alopezie). Patienten müssen vor der Aufnahme die folgenden Mindestauswaschzeiten einhalten:

    • Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie
    • Gezielte Therapie mit kleinen Molekülen: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines zielgerichteten Mittels mit kleinen Molekülen.
    • Antikörpertherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Antikörperdosis, einschließlich monoklonaler Anti-GD2-Antikörper.
    • Zelltherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss einer Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, NK-Zellen, dendritische Zellen)
    • Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation und Stammzellverstärkung: Die Probanden müssen mindestens 60 Tage nach dem Tag 0 einer autologen Stammzelltransplantation oder Stammzellverstärkung alt sein.
    • Myeloische Wachstumsfaktoren: Mindestens 7 Tage nach kurzwirksamem myeloischem Wachstumsfaktor (z. B. Filgrastim) und mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis des langwirksamen myeloischen Wachstumsfaktors (z. B. Peg-Filgrastim)
    • Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten wie Romiplostim
    • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): Mindestens 21 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Interleukinen, Interferonen oder Zytokinen, einschließlich IL-2

    • Strahlentherapie:

      • Mindestens 14 Tage nach der begrenzten Feldbestrahlungstherapie;
      • Mindestens 90 Tage nach Ganzkörperbestrahlung kraniospinale Strahlentherapie; oder Strahlung auf mehr als 50 % des Beckens;
      • Bei sonstiger erheblicher BM-Strahlung müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
    • Radiopharmazeutische Therapie (z.B. radioaktiv markierter Antikörper, 131I-MIBG): Mindestens 42 Tage nach der radiopharmazeutischen Therapie
    • Größere Operation: Mindestens 2 Wochen nach dem vorherigen größeren chirurgischen Eingriff. Hinweis: Biopsie, Platzierung/Revision des ZNS-Shunts und Platzierung/Entfernung des Zentralkatheters gelten nicht als schwerwiegend.
    • Starke CYP1A2- und/oder CYP3A4-Inhibitoren und/oder Induktoren: Mindestens 14 Tage nach der Anwendung eines starken CYP1A2- und/oder CYP3A4-Inhibitors und/oder Induktors. Beispiele finden Sie in Anhang 1. (Beachten Sie, dass Levofloxacin bei klinischer Indikation zulässig ist.)
11. Eine vorherige Behandlung mit Irinotecan und/oder Temozolomid ist zulässig.
12. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode für die Dauer der Studientherapie und für mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis von PEEL-224 zustimmen. Männer im fortpflanzungsfähigen Alter mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie und für mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis von PEEL-224 ein hochwirksames Arzneimittel verwenden.
13. Die Probanden müssen zustimmen, während der Behandlung und für 4 Wochen nach der letzten Dosis von PEEL-224 Sonnenschutzmaßnahmen anzuwenden
14. Erlaubnis der Eltern/Erziehungsberechtigten (Einverständniserklärung) und gegebenenfalls Zustimmung des Kindes.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit PEEL-224.
2. Probanden, die andere Krebsmedikamente erhalten.
3. Patienten mit primären soliden Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) oder metastasierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS).
4. Probanden mit vorheriger allogener Stammzell- oder Organtransplantation.
5. Schwangere oder stillende Weibchen.
6. Personen mit einer bekannten Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B und/oder Hepatitis C (Tests sind im Rahmen des Screenings nicht erforderlich).
7. Personen mit symptomatischer Herzinsuffizienz.