PEEL-224, winkrystyna i temozolomid w leczeniu guzów litych u dzieci (PEEL-224)

Kryteria włączenia:

1. Wiek:

   • Faza 1: Wiek większy lub równy 1 rok i mniejszy lub równy 18 lat
   • Kohorta nerwiaka niedojrzałego fazy 2 (NBL): wiek większy lub równy 1 rok i krótszy lub równy 30 lat
   • Kohorta z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym fazy 2 (RMS): Wiek większy lub równy 1 rok i krótszy lub równy 18 lat

2. Diagnoza:

   • Faza 1: Oporne na leczenie, postępujące lub nawrotowe nowotwory lite nieośrodkowego układu nerwowego (OUN), które otrzymały co najmniej 1 linię leczenia wstępnego. Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu choroby
   • Faza 2: Oporny na leczenie, postępujący lub nawracający nerwiak niedojrzały (NBL) lub mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (RMS), którzy otrzymali co najmniej 1 linię leczenia wstępnego. Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu choroby.

3. Stan chorobowy:

   • Faza 1: choroba możliwa do oceny lub zmierzenia
   • Faza 2, pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym (NBL): choroba możliwa do oceny lub pomiaru według Międzynarodowych Kryteriów Reakcji Neuroblastomy (INRC); osoby cierpiące wyłącznie na chorobę szpiku kostnego nie kwalifikują się
   • Faza 2, pacjenci z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (RMS): choroba mierzalna na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
4. Odpowiednia dostępna archiwalna tkanka nowotworowa, jak opisano w części 5.4.3. Preferowana jest tkanka nowotworowa z ostatniej biopsji lub resekcji, jeśli dostępna jest odpowiednia próbka. Jeżeli nie jest dostępna żadna archiwalna tkanka nowotworowa, włączenie do badania może być dozwolone po uprzedniej zgodzie przez kierownika badania ogólnego lub osobę przez niego wyznaczoną.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0–2 (wiek powyżej 16 lat) lub Stan sprawności Lansky’ego co najmniej 60 (wiek poniżej 16 lat).
6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu/surowicy.

7. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego

   Wymagania hematologiczne dla wszystkich pacjentów w fazie 1 i pacjentów w fazie 2 bez nacieku nowotworu w szpiku kostnym:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 750/mm3 (większa lub równa 7 dni od ostatniej dawki leków zawierających krótko działający szpikowy czynnik wzrostu (np. filgrastym) i większe lub równe 14 dni od ostatniej dawki długo działających leków na szpik kostny (np. peg-filgrastym)
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 000 mm3 (większa lub równa 14 dni od ostatniej dawki agonisty receptora trombopoetyny, takiego jak romiplostym i bez transfuzji płytek krwi w ciągu poprzednich 7 dni)
   • Nieoporny na transfuzję koncentratów krwinek czerwonych

   Wymagania hematologiczne dla pacjentów w fazie 2 z naciekiem złośliwym w szpiku kostnym:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 500/mm3 (większa lub równa 7 dni od ostatniej dawki leków zawierających krótko działający szpikowy czynnik wzrostu (np. filgrastym) i większe lub równe 14 dni od ostatniej dawki długo działających leków na szpik kostny (np. peg-filgrastym))
   • Liczba płytek krwi większa lub równa 50 000/mm3 (większa lub równa 14 dni od ostatniej dawki agonisty receptora trombopoetyny, takiego jak romiplostym i bez transfuzji płytek krwi w ciągu poprzednich 7 dni)
   • Nieoporny na transfuzję koncentratów krwinek czerwonych
   • Pacjenci w fazie 2, u których występuje złośliwy naciek szpiku kostnego, nie będą poddawani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej.

8. Prawidłowa czynność nerek potwierdzona klirensem kreatyniny obliczonym za pomocą równania Schwartza (patrz poniżej), współczynnikiem filtracji kłębuszkowej radioizotopów (GFR) większym lub równym 70 ml/min/1,73 m2 lub maksymalna kreatynina w surowicy jak poniżej:

   Wiek Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL)

   Mężczyzna Kobieta 1 do mniej niż 2 lata 0,6 0,6 2 do mniej niż 6 lat 0,8 0,8 6 do mniej niż 10 lat 1 1 10 do mniej niż 13 lat 1,2 1,2 13 do mniej niż 16 lat 1,5 1,4 powyżej 16 lat 1,7 1,4 Wyliczony próg ze wzoru Schwartza do szacowania kłębuszków współczynnik filtracji (GFR) (Schwartz i in., J.Peds, 106:522,1985) z wykorzystaniem danych dotyczących wzrostu i wzrostu dziecka opublikowanych przez CDC Równanie Schwartza dla pacjentów w wieku poniżej 18 lat: eGFR (ml/min/1,73 m2) = 0,413 x [wzrost (cm)/kreatynina w surowicy (mg/dL)]

9. Odpowiednia czynność wątroby

   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT): mniejsza lub równa 3-krotności górnej granicy normy (GGN) lub mniejsza lub równa 5 górnej granicy normy, jeśli można to przypisać chorobie. Na potrzeby tego badania górna granica normy (GGN) dla aminotransferazy asparaginianowej (AST) wynosi 50 U/l.
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT): mniejsza lub równa 3-krotności GGN lub mniejsza lub równa 5 górnej granicy normy, jeśli można to przypisać chorobie. Na potrzeby tego badania górna granica normy (GGN) dla aminotransferazy alaninowej (ALT) wynosi 45 U/l.
   • Bilirubina całkowita: mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny musi być mniejsze niż 3-krotność górnej granicy normy obowiązującej w instytucji (GGN).

10. Wcześniejsza terapia: U pacjentów musiało ustąpić toksyczne skutki wcześniejszej terapii do stopnia mniejszego lub równego 1 zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych opracowanymi przez Narodowy Instytut Raka (NCI) w wersji 5.0 (CTCAE) z wyjątkiem czynności narządów, jak wskazano powyżej i z wyjątkiem zdarzenia niepożądane (AE), które uważa się za nieistotne klinicznie (tj. łysienie). Przed rejestracją pacjenci muszą spełnić następujące minimalne okresy wymywania:

    • Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki chemioterapii mielosupresyjnej
    • Terapia celowana małocząsteczkowa: Co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki środka małocząsteczkowego.
    • Terapia przeciwciałami: Co najmniej 21 dni od ostatniej dawki przeciwciał, w tym przeciwciał monoklonalnych anty-GD2.
    • Terapia komórkowa: Co najmniej 42 dni po zakończeniu stosowania leku do terapii komórkowej (np. modyfikowane komórki T, komórki NK, komórki dendrytyczne)
    • Autologiczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych i dawka przypominająca komórek macierzystych: Od dnia 0 autologicznego przeszczepu komórek macierzystych lub dawki przypominającej komórek macierzystych minęło co najmniej 60 dni.
    • Szpikowe czynniki wzrostu: Co najmniej 7 dni po zastosowaniu krótko działającego szpikowego czynnika wzrostu (np. filgrastym) i co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego szpikowego czynnika wzrostu (np. peg-filgrastym)
    • Agoniści receptora trombopoetyny: Co najmniej 14 dni po ostatniej dawce agonisty receptora trombopoetyny, takiego jak romiplostym
    • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): Co najmniej 21 dni po zakończeniu przyjmowania interleukin, interferonu lub cytokin, w tym IL-2

    • Radioterapia:

      • Co najmniej 14 dni po ograniczonej radioterapii terenowej;
      • Co najmniej 90 dni po napromienianiu całego ciała, radioterapii czaszkowo-rdzeniowej; lub promieniowanie obejmujące ponad 50% miednicy;
      • W przypadku innego znacznego promieniowania BM musiały upłynąć co najmniej 42 dni.
    • Terapia radiofarmaceutyczna (np. przeciwciało znakowane radioaktywnie, 131I-MIBG): Co najmniej 42 dni po terapii radiofarmaceutycznej
    • Poważny zabieg chirurgiczny: Co najmniej 2 tygodnie od poprzedniego dużego zabiegu chirurgicznego. Uwaga: Biopsja, założenie/rewizja zastawki OUN i założenie/usunięcie wkłucia centralnego nie są uważane za poważne.
    • Silne inhibitory i/lub induktory CYP1A2 i/lub CYP3A4: Co najmniej 14 dni po zastosowaniu silnego inhibitora i/lub induktora CYP1A2 i/lub CYP3A4. Przykłady można znaleźć w Załączniku 1. (Należy pamiętać, że lewofloksacyna jest dozwolona, ​​jeśli jest to wskazane klinicznie)
11. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie irynotekanem i (lub) temozolomidem.
12. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania terapii objętej badaniem i przez co najmniej sześć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki PEEL-224. Mężczyźni w wieku rozrodczym mający partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne leki przez cały czas trwania badania i przez co najmniej sześć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki PEEL-224.
13. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków ochrony przeciwsłonecznej podczas leczenia i przez 4 tygodnie po ostatniej dawce PEEL-224
14. Zgoda rodziców/opiekunów (świadoma zgoda) i, w stosownych przypadkach, zgoda dziecka.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsza obróbka PEEL-224.
2. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne środki przeciwnowotworowe.
3. Pacjenci z pierwotnymi guzami litymi ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub chorobą z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
4. Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu allogenicznych komórek macierzystych lub narządu stałego.
5. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
6. Pacjenci ze stwierdzoną historią ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (badania nie są wymagane w ramach badań przesiewowych).
7. Pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca.