PEEL-224, vincristina e temozolomide nei tumori solidi pediatrici (PEEL-224)

Criteri di inclusione:

1. Età:

   • Fase 1: Età maggiore o uguale a 1 anno e inferiore o uguale a 18 anni
   • Coorte di neuroblastoma di fase 2 (NBL): età maggiore o uguale a 1 anno e inferiore o uguale a 30 anni
   • Coorte di fase 2 con rabdomiosarcoma (RMS): età maggiore o uguale a 1 anno e inferiore o uguale a 18 anni

2. Diagnosi di:

   • Fase 1: tumori solidi refrattari, progressivi o recidivanti del sistema nervoso non centrale (SNC) che hanno ricevuto almeno 1 linea di terapia iniziale. I pazienti devono aver avuto una verifica istologica della loro neoplasia al momento della diagnosi originale o della recidiva
   • Fase 2: neuroblastoma (NBL) refrattario, progressivo o recidivante o rabdomiosarcoma (RMS) che hanno ricevuto almeno 1 linea di terapia iniziale. I pazienti devono aver avuto una verifica istologica della loro neoplasia al momento della diagnosi originale o della recidiva.

3. Stato della malattia:

   • Fase 1: malattia valutabile o misurabile
   • Fase 2, soggetti con Neuroblastoma (NBL): malattia valutabile o misurabile secondo i Criteri Internazionali di Risposta al Neuroblastoma (INRC); i soggetti con sola malattia del midollo osseo non sono ammissibili
   • Fase 2, soggetti con rabdomiosarcoma (RMS): malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST)1.1.
4. Adeguato tessuto tumorale d'archivio disponibile come descritto nella Sezione 5.4.3. È preferibile il tessuto tumorale proveniente dalla biopsia o dalla resezione più recente, se è disponibile un campione adeguato. Se non è disponibile tessuto tumorale d'archivio, l'arruolamento può essere consentito previa approvazione da parte del PI generale dello studio o del designato.
5. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2 (età superiore a 16 anni) o Performance Status Lansky di almeno 60 (età inferiore a 16 anni).
6. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su urina/siero negativo.

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo

   Requisiti ematologici per tutti i soggetti in fase 1 e i soggetti in fase 2 senza infiltrazione maligna del midollo osseo:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 750/mm3 (maggiore o uguale a 7 giorni dall'ultima dose di farmaci con fattore di crescita mieloide a breve durata d'azione (ad es. filgrastim) e maggiore o uguale a 14 giorni dall'ultima dose di farmaci mieloidi a lunga durata d'azione (ad es. peg-filgrastim)
   • Conta piastrinica ≥ 75.000 mm3 (maggiore o uguale a 14 giorni dall'ultima dose di agonista del recettore della trombopoietina come romiplostim e senza trasfusione di piastrine nei 7 giorni precedenti)
   • Non refrattario alle trasfusioni di globuli rossi concentrati

   Requisiti ematologici per soggetti in fase 2 con infiltrazione maligna del midollo osseo:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 500/mm3 (maggiore o uguale a 7 giorni dall'ultima dose di farmaci con fattore di crescita mieloide a breve durata d'azione (ad es. filgrastim) e maggiore o uguale a 14 giorni dall'ultima dose di farmaci mieloidi a lunga durata d'azione (ad es. peg-filgrastim))
   • Conta piastrinica maggiore o uguale a 50.000/mm3 (maggiore o uguale a 14 giorni dall'ultima dose di agonista del recettore della trombopoietina come romiplostim e senza trasfusione di piastrine nei 7 giorni precedenti)
   • Non refrattario alle trasfusioni di globuli rossi concentrati
   • I pazienti in fase 2 con infiltrazione maligna del midollo osseo non saranno valutabili per la tossicità ematologica.

8. Funzionalità renale adeguata evidenziata dalla clearance della creatinina calcolata mediante l'equazione di Schwartz (vedere di seguito), velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) maggiore o uguale a 70 ml/min/1,73 m2, o creatinina sierica massima come di seguito:

   Età Creatinina sierica massima (mg/dL)

   Uomini Donne da 1 a meno di 2 anni 0,6 0,6 da 2 a meno di 6 anni 0,8 0,8 da 6 a meno di 10 anni 1 1 da 10 a meno di 13 anni 1,2 1,2 da 13 a meno di 16 anni 1,5 1,4 maggiore di 16 anni 1,7 1,4 Soglia derivata dalla formula di Schwartz per la stima glomerulare velocità di filtrazione (GFR) (Schwartz et al., J.Peds, 106:522,1985) utilizzando i dati sulla lunghezza e la statura dei bambini pubblicati dal CDC L'equazione di Schwartz per soggetti di età inferiore a 18 anni: eGFR (mL/min/1,73 m2) = 0,413 x [altezza (cm)/creatinina sierica (mg/dL)]

9. Funzionalità epatica adeguata

   • Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT): inferiore o uguale a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o inferiore o uguale a 5 il limite superiore della norma se attribuibile al coinvolgimento della malattia. Ai fini di questo studio, il limite superiore della norma (ULN) per l'aspartato aminotransferasi (AST) è 50 U/L.
   • Alanina aminotransferasi (ALT/SGPT): inferiore o uguale a 3 volte l'ULN o inferiore o uguale a 5 il limite superiore della norma se attribuibile al coinvolgimento della malattia. Ai fini di questo studio, il limite superiore della norma (ULN) per l'alanina aminotransferasi (ALT) è 45 U/L.
   • Bilirubina totale: inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina inferiore a 3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN).

10. Terapia precedente: i pazienti devono aver avuto una risoluzione degli effetti tossici della terapia precedente di grado inferiore o uguale a 1 secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) v 5.0 del National Cancer Institute (NCI) eccetto la funzione d'organo come indicato sopra ed eccetto eventi avversi (EA) considerati clinicamente non significativi (ad es. alopecia). I pazienti devono soddisfare i seguenti periodi minimi di washout prima dell'arruolamento:

    • Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva
    • Terapia mirata alle piccole molecole: almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente mirato alle piccole molecole.
    • Terapia anticorpale: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di anticorpo incluso l'anticorpo monoclonale anti-GD2.
    • Terapia cellulare: almeno 42 giorni dopo il completamento di un agente di terapia cellulare (ad es. cellule T modificate, cellule NK, cellule dendritiche)
    • Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche e potenziamento di cellule staminali: i soggetti devono essere trascorsi almeno 60 giorni dal giorno 0 di un trapianto autologo di cellule staminali o di potenziamento di cellule staminali.
    • Fattori di crescita mieloide: almeno 7 giorni dopo il fattore di crescita mieloide ad azione breve (ad es. filgrastim) e almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita mieloide ad azione prolungata (ad es. peg-filgrastim)
    • Agonisti del recettore della trombopoietina: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di agonista del recettore della trombopoietina come romiplostim
    • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): almeno 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine, inclusa IL-2

    • Radioterapia:

      • Almeno 14 giorni dopo la radioterapia a campo limitato;
      • Almeno 90 giorni dopo l'irradiazione totale del corpo, radioterapia craniospinale; o radiazioni su più del 50% della pelvi;
      • In caso di altre radiazioni sostanziali del midollo osseo devono essere trascorsi almeno 42 giorni.
    • Terapia radiofarmaceutica (es. anticorpo radiomarcato, 131I-MIBG): almeno 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica
    • Intervento chirurgico maggiore: almeno 2 settimane da un precedente intervento chirurgico maggiore. Nota: la biopsia, il posizionamento/revisione dello shunt del sistema nervoso centrale e il posizionamento/rimozione della linea centrale non sono considerati importanti.
    • Forti inibitori e/o induttori del CYP1A2 e/o CYP3A4: almeno 14 giorni dopo l'uso di un potente inibitore e/o induttore del CYP1A2 e/o CYP3A4. Vedi Appendice 1 per esempi. (Si noti che la levofloxacina è consentita quando clinicamente indicata)
11. È consentito un trattamento precedente con irinotecan e/o temozolomide.
12. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata della terapia in studio e per almeno sei mesi dopo la dose finale di PEEL-224. I maschi in età riproduttiva con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un medicinale altamente efficace per la durata dello studio e per almeno sei mesi dopo la dose finale di PEEL-224.
13. I soggetti devono accettare di utilizzare misure di protezione solare durante il trattamento e per 4 settimane dopo l'ultima dose di PEEL-224
14. Autorizzazione dei genitori/tutori (consenso informato) e, se appropriato, il consenso del minore.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con PEEL-224.
2. Soggetti che ricevono altri agenti antitumorali.
3. Soggetti con tumori solidi primari del sistema nervoso centrale (SNC) o malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC).
4. Soggetti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o organo solido.
5. Femmine in gravidanza o in allattamento.
6. Soggetti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B e/o epatite C (test non richiesti come parte dello screening).
7. Soggetti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.