PEEL-224, vincristina y temozolomida en tumores sólidos pediátricos (PEEL-224)

Criterios de inclusión:

1. Edad:

   • Fase 1: Edad mayor o igual a 1 año y menor o igual a 18 años
   • Cohorte de fase 2 de neuroblastoma (NBL): edad mayor o igual a 1 año y menor o igual a 30 años
   • Cohorte de rabdomiosarcoma (RMS) de fase 2: edad mayor o igual a 1 año y menor o igual a 18 años

2. Diagnóstico de:

   • Fase 1: Tumores sólidos del sistema nervioso no central (SNC) refractarios, progresivos o recidivantes que han recibido al menos 1 línea de terapia inicial. Los pacientes deben haber tenido una verificación histológica de su malignidad en el momento del diagnóstico original o recaída.
   • Fase 2: Neuroblastoma (NBL) o rabdomiosarcoma (RMS) refractario, progresivo o recidivante que han recibido al menos 1 línea de terapia inicial. Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de su malignidad en el momento del diagnóstico original o recaída.

3. Estado de la enfermedad:

   • Fase 1: enfermedad evaluable o medible
   • Fase 2, sujetos con neuroblastoma (NBL): enfermedad evaluable o medible según los Criterios internacionales de respuesta al neuroblastoma (INRC); los sujetos con solo enfermedad de la médula ósea no son elegibles
   • Fase 2, sujetos con rabdomiosarcoma (RMS): enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
4. Tejido tumoral de archivo disponible adecuado como se describe en la Sección 5.4.3. Se prefiere el tejido tumoral de la biopsia o resección más reciente, si se dispone de una muestra adecuada. Si no hay tejido tumoral de archivo disponible, se puede permitir la inscripción con la aprobación previa del IP general del estudio o su designado.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (edad mayor a 16 años) o estado funcional Lansky de al menos 60 (edad menor a 16 años).
6. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina/suero negativa.

7. Función adecuada de la médula ósea

   Requisitos hematológicos para todos los sujetos en la fase 1 y sujetos en la fase 2 sin infiltración maligna de la médula ósea:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 750/mm3 (mayor o igual a 7 días desde la última dosis de medicamentos con factor de crecimiento mieloide de acción corta (p. ej. filgrastim) y mayor o igual a 14 días desde la última dosis de medicamentos mieloides de acción prolongada (p. ej. peg-filgrastim)
   • Recuento de plaquetas ≥ 75.000 mm3 (mayor o igual a 14 días desde la última dosis de agonista del receptor de trombopoyetina como romiplostim y sin transfusión de plaquetas en los 7 días anteriores)
   • No refractario a las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos.

   Requisitos hematológicos para sujetos en fase 2 con infiltración maligna de la médula ósea:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 500/mm3 (mayor o igual a 7 días desde la última dosis de medicamentos con factor de crecimiento mieloide de acción corta (p. ej. filgrastim) y mayor o igual a 14 días desde la última dosis de medicamentos mieloides de acción prolongada (p. ej. peg-filgrastim))
   • Recuento de plaquetas mayor o igual a 50.000/mm3 (mayor o igual a 14 días desde la última dosis de agonista del receptor de trombopoyetina como romiplostim y sin transfusión de plaquetas en los 7 días anteriores)
   • No refractario a las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos.
   • Los pacientes en la fase 2 con infiltración maligna de la médula ósea no serán evaluables para detectar toxicidad hematológica.

8. Función renal adecuada, evidenciada por el aclaramiento de creatinina calculado mediante la ecuación de Schwartz (ver más abajo), tasa de filtración glomerular radioisotópica (TFG) mayor o igual a 70 ml/min/1,73. m2, o creatinina sérica máxima como se muestra a continuación:

   Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL)

   Masculino Femenino 1 a menos de 2 años 0,6 0,6 2 a menos de 6 años 0,8 0,8 6 a menos de 10 años 1 1 10 a menos de 13 años 1,2 1,2 13 a menos de 16 años 1,5 1,4 mayor a 16 años 1,7 1,4 Umbral derivado de la fórmula de Schwartz para estimar la tasa de filtración glomerular (GFR) (Schwartz et al., J.Peds, 106:522,1985) utilizando datos de estatura y longitud infantil publicados por los CDC La ecuación de Schwartz para sujetos menores de 18 años: eGFR (mL/min/1,73 m2) = 0,413 x [talla (cm)/creatinina sérica (mg/dL)]

9. Función hepática adecuada

   • Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT): menor o igual a 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) o menor o igual a 5 veces el límite superior de lo normal si es atribuible a la participación de la enfermedad. Para los fines de este estudio, el límite superior normal (LSN) para la aspartato aminotransferasa (AST) es 50 U/L.
   • Alanina aminotransferasa (ALT/SGPT): menor o igual a 3 veces el LSN o menor o igual a 5 el límite superior de lo normal si es atribuible a la afectación de la enfermedad. Para los fines de este estudio, el límite superior normal (LSN) para la alanina aminotransferasa (ALT) es 45 U/L.
   • Bilirrubina total: menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal con la excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina inferior a 3 veces el límite superior normal institucional (LSN).

10. Terapia previa: los pacientes deben haber tenido una resolución de los efectos tóxicos de la terapia anterior a un grado menor o igual a 1 según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), excepto la función de los órganos como se indicó anteriormente y excepto eventos adversos (EA) que se consideran clínicamente no significativos (es decir, alopecia). Los pacientes deben cumplir con los siguientes períodos mínimos de lavado antes de la inscripción:

    • Quimioterapia mielosupresora: al menos 14 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora
    • Terapia dirigida a moléculas pequeñas: al menos 7 días después de la última dosis de un agente dirigido a moléculas pequeñas.
    • Terapia con anticuerpos: al menos 21 días después de la última dosis de anticuerpo, incluido el anticuerpo monoclonal anti-GD2.
    • Terapia celular: al menos 42 días después de completar un agente de terapia celular (p. ej. células T modificadas, células NK, células dendríticas)
    • Autotrasplante de células madre hematopoyéticas y refuerzo de células madre: los sujetos deben tener al menos 60 días desde el día 0 de un autotrasplante de células madre o refuerzo de células madre.
    • Factores de crecimiento mieloide: al menos 7 días después del factor de crecimiento mieloide de acción corta (p. ej. filgrastim) y al menos 14 días después de la última dosis del factor de crecimiento mieloide de acción prolongada (p. ej. peg-filgrastim)
    • Agonistas del receptor de trombopoyetina: al menos 14 días después de la última dosis de agonista del receptor de trombopoyetina como romiplostim
    • Interleucinas, interferones y citocinas (distintos de los factores de crecimiento hematopoyético): al menos 21 días después de completar el tratamiento con interleucinas, interferón o citocinas, incluida la IL-2.

    • Radioterapia:

      • Al menos 14 días después de la radioterapia de campo limitado;
      • Al menos 90 días después de la irradiación corporal total, radioterapia craneoespinal; o radiación a más del 50% de la pelvis;
      • Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de BM.
    • Terapia radiofarmacéutica (p. ej. anticuerpo radiomarcado, 131I-MIBG): Al menos 42 días después del tratamiento radiofarmacéutico
    • Cirugía mayor: al menos 2 semanas desde el procedimiento quirúrgico mayor anterior. Nota: La biopsia, la colocación/revisión de una derivación del SNC y la colocación/retirada de una vía central no se consideran importantes.
    • Inhibidores y/o inductores potentes de CYP1A2 y/o CYP3A4: Al menos 14 días después del uso de un inhibidor y/o inductor potente de CYP1A2 y/o CYP3A4. Consulte el Apéndice 1 para ver ejemplos. (Tenga en cuenta que la levofloxacina está permitida cuando esté clínicamente indicada)
11. Se permite tratamiento previo con irinotecán y/o temozolomida.
12. Las pacientes femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración de la terapia del estudio y durante al menos seis meses después de la dosis final de PEEL-224. Los hombres en edad fértil con una pareja femenina en edad fértil deben utilizar un medicamento altamente eficaz durante la duración del estudio y durante al menos seis meses después de la dosis final de PEEL-224.
13. Los sujetos deben aceptar utilizar medidas de protección solar mientras reciben el tratamiento y durante 4 semanas después de la última dosis de PEEL-224.
14. Permiso de los padres/tutor (consentimiento informado) y, si corresponde, consentimiento del niño.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con PEEL-224.
2. Sujetos que reciben cualquier otro agente anticancerígeno.
3. Sujetos con tumores sólidos primarios del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC).
4. Sujetos con trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos.
5. Hembras gestantes o lactantes.
6. Sujetos con antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B y/o hepatitis C (no se requieren pruebas como parte del examen de detección).
7. Sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.