PEEL-224, Vinkristin a temozolomid u dětských pevných nádorů (PEEL-224)

Kritéria zahrnutí:

1. Stáří:

   • Fáze 1: Věk větší nebo rovný 1 roku a menší nebo rovný 18 letům
   • Kohorta neuroblastomu fáze 2 (NBL): Věk větší nebo rovný 1 roku a menší nebo rovný 30 let
   • Fáze 2 rabdomyosarkomu (RMS) kohorta: Věk větší nebo roven 1 roku a menší nebo roven 18 let

2. Diagnóza:

   • Fáze 1: Refrakterní, progresivní nebo relabující solidní nádory necentrálního nervového systému (CNS), kteří dostali alespoň 1 linii úvodní terapie. Pacienti museli mít histologicky ověřenou malignitu při původní diagnóze nebo relapsu
   • Fáze 2: Refrakterní, progresivní nebo relabující neuroblastom (NBL) nebo rhabdomyosarkom (RMS), kteří podstoupili alespoň 1 linii úvodní terapie. Pacienti musí mít histologicky ověřenou malignitu při původní diagnóze nebo relapsu.

3. Stav onemocnění:

   • Fáze 1: hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění
   • Fáze 2, subjekty s neuroblastomem (NBL): vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle mezinárodních kritérií odpovědi na neuroblastom (INRC); subjekty pouze s onemocněním kostní dřeně nejsou způsobilé
   • Fáze 2, subjekty s rhabdomyosarkomem (RMS): měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST)1.1.
4. Adekvátně dostupná archivní nádorová tkáň, jak je popsáno v části 5.4.3. Upřednostňuje se nádorová tkáň z poslední biopsie nebo resekce, pokud je k dispozici odpovídající vzorek. Pokud není k dispozici žádná archivní nádorová tkáň, může být zařazení povoleno s předchozím souhlasem hlavního výzkumného pracovníka studie nebo pověřené osoby.
5. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2 (věk vyšší než 16 let) nebo výkonnostní stav Lansky alespoň 60 (věk méně než 16 let).
6. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči/séra.

7. Přiměřená funkce kostní dřeně

   Hematologické požadavky pro všechny subjekty ve fázi 1 a subjekty ve fázi 2 bez maligní infiltrace kostní dřeně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo roven 750/mm3 (vyšší nebo roven 7 dnům od poslední dávky léků s krátkodobě působícím myeloidním růstovým faktorem (např. filgrastim) a více než nebo rovné 14 dnům od poslední dávky dlouhodobě působících myeloidních léků (např. peg-filgrastim)
   • Počet krevních destiček ≥ 75 000 mm3 (více než nebo rovný 14 dnům od poslední dávky agonisty trombopoetinového receptoru, jako je romiplostim, a bez transfuze krevních destiček během předchozích 7 dnů)
   • Není odolný vůči baleným transfuzím červených krvinek

   Hematologické požadavky pro subjekty ve fázi 2 s maligní infiltrací kostní dřeně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 500/mm3 (vyšší nebo roven 7 dnům od poslední dávky léků s krátkodobě působícím myeloidním růstovým faktorem (např. filgrastim) a více než nebo rovné 14 dnům od poslední dávky dlouhodobě působících myeloidních léků (např. peg-filgrastim))
   • Počet krevních destiček vyšší nebo rovný 50 000/mm3 (více než nebo rovný 14 dnům od poslední dávky agonisty trombopoetinového receptoru, jako je romiplostim, a bez transfuze krevních destiček během předchozích 7 dnů)
   • Není odolný vůči baleným transfuzím červených krvinek
   • U pacientů ve fázi 2 s maligní infiltrací kostní dřeně nebude možné hodnotit hematologickou toxicitu.

8. Adekvátní renální funkce doložená clearance kreatininu vypočtená Schwartzovou rovnicí (viz níže), radioizotopová glomerulární filtrace (GFR) vyšší nebo rovna 70 ml/min/1,73 m2 nebo maximální sérový kreatinin, jak je uvedeno níže:

   Maximální věk sérového kreatininu (mg/dl)

   Muž Žena 1 až méně než 2 roky 0,6 0,6 2 až méně než 6 let 0,8 0,8 6 až méně než 10 let 1 1 10 až méně než 13 let 1,2 1,2 13 až méně než 16 let 1,5 1,4 více než 16 let odvozeno 1,7 ze Schwartzova vzorce pro odhad glomerulární filtrace (GFR) (Schwartz et al., J.Peds, 106:522,1985) s využitím údajů o délce a výšce dítěte publikovaných CDC Schwartzova rovnice pro subjekty mladší 18 let: eGFR (ml/min/ 1,73 m2) = 0,413 x [výška (cm)/sérový kreatinin (mg/dl)]

9. Přiměřená funkce jater

   • Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT): méně než nebo rovna 3násobku horní hranice normálu (ULN) nebo menší nebo rovné 5 horní hranici normálu, pokud lze přičíst postižení onemocnění. Pro účely této studie je horní hranice normálu (ULN) pro aspartátaminotransferázu (AST) 50 U/l.
   • Alanin aminotransferáza (ALT/SGPT): méně než nebo rovna 3násobku ULN nebo nižší nebo rovna 5 horní hranici normálu, pokud lze přičíst postižení onemocnění. Pro účely této studie je horní hranice normálu (ULN) pro alaninaminotransferázu (ALT) 45 U/l.
   • Celkový bilirubin: menší nebo roven 1,5násobku horní hranice normy s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít bilirubin nižší než 3násobek ústavní horní hranice normy (ULN).

10. Předchozí terapie: Pacienti musí mít vymizení toxických účinků předchozí terapie na stupeň nižší nebo rovný 1 podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) v 5.0 National Cancer Institute (NCI) s výjimkou orgánových funkcí, jak je uvedeno výše a kromě nežádoucí příhody (AE), které jsou považovány za klinicky nevýznamné (tj. alopecie). Pacienti musí před zařazením dodržet následující minimální vymývací období:

    • Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 14 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie
    • Cílená terapie s malými molekulami: Nejméně 7 dní po poslední dávce cílené látky s malou molekulou.
    • Protilátková terapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce protilátky včetně anti-GD2 monoklonální protilátky.
    • Buněčná terapie: Nejméně 42 dní po dokončení buněčné terapie (např. modifikované T buňky, NK buňky, dendritické buňky)
    • Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk a posílení kmenových buněk: Subjekty musí být alespoň 60 dní ode dne 0 po transplantaci autologních kmenových buněk nebo posílení kmenových buněk.
    • Myeloidní růstové faktory: Nejméně 7 dní po krátkodobě působícím myeloidním růstovém faktoru (např. filgrastim) a alespoň 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího myeloidního růstového faktoru (např. peg-filgrastim)
    • Agonisté trombopoetinového receptoru: Nejméně 14 dní po poslední dávce agonisty trombopoetinového receptoru, jako je romiplostim
    • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): Nejméně 21 dní po dokončení interleukinů, interferonu nebo cytokinů, včetně IL-2

    • Radioterapie:

      • Nejméně 14 dní po omezené terénní radiační terapii;
      • Nejméně 90 dní po celkovém ozáření těla kraniospinální radioterapie; nebo záření do více než 50 % pánve;
      • Při jiném podstatném ozáření BM musí uplynout alespoň 42 dní.
    • Radiofarmaka (např. radioaktivně značená protilátka, 131I-MIBG): minimálně 42 dní po radiofarmaceutické terapii
    • Velký chirurgický zákrok: Nejméně 2 týdny od předchozího velkého chirurgického zákroku. Poznámka: Biopsie, umístění/revize CNS zkratu a umístění/odstranění centrální linie se nepovažují za závažné.
    • Silné inhibitory a/nebo induktory CYP1A2 a/nebo CYP3A4: Nejméně 14 dní po použití silného inhibitoru a/nebo induktoru CYP1A2 a/nebo CYP3A4. Příklady viz příloha 1. (Všimněte si, že levofloxacin je povolen, pokud je klinicky indikován)
11. Předchozí léčba irinotekanem a/nebo temozolomidem je povolena.
12. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody po dobu trvání studijní terapie a nejméně šest měsíců po poslední dávce PEEL-224. Muži s reprodukčním potenciálem s partnerkou ve fertilním věku musí používat vysoce účinný po dobu trvání studie a nejméně šest měsíců po poslední dávce PEEL-224.
13. Subjekty musí souhlasit s používáním ochranných opatření proti slunci během léčby a po dobu 4 týdnů po poslední dávce PEEL-224
14. Povolení rodiče/zákonného zástupce (informovaný souhlas) a případně souhlas dítěte.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí ošetření PEEL-224.
2. Subjekty, které dostávají jakékoli jiné protirakovinné látky.
3. Subjekty s primárními pevnými nádory centrálního nervového systému (CNS) nebo metastatickým onemocněním centrálního nervového systému (CNS).
4. Subjekty s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo pevných orgánů.
5. Březí nebo kojící samice.
6. Subjekty se známou anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B a/nebo hepatitidy C (testování není vyžadováno jako součást screeningu).
7. Subjekty se symptomatickým městnavým srdečním selháním.