PEEL-224, винкристин и темозоломид при солидных опухолях у детей (PEEL-224)

Критерии включения:

1. Возраст:

   • Фаза 1: Возраст больше или равен 1 году и меньше или равен 18 годам.
   • Когорта нейробластомы 2 фазы (НБЛ): возраст больше или равен 1 году и меньше или равен 30 годам.
   • Когорта рабдомиосаркомы (RMS) фазы 2: возраст больше или равен 1 году и меньше или равен 18 годам.

2. Диагностика:

   • Фаза 1: Рефрактерные, прогрессирующие или рецидивирующие солидные опухоли нецентральной нервной системы (ЦНС), получившие как минимум 1 линию предварительной терапии. Пациенты должны были пройти гистологическую верификацию злокачественного новообразования при первоначальном диагнозе или рецидиве.
   • Фаза 2: Рефрактерная, прогрессирующая или рецидивирующая нейробластома (НБЛ) или рабдомиосаркома (РМС), получившие как минимум 1 линию предварительной терапии. Пациенты должны были пройти гистологическое подтверждение злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве.

3. Статус заболевания:

   • Фаза 1: поддающееся оценке или измерению заболевание
   • Фаза 2, субъекты с нейробластомой (НБЛ): заболевание, поддающееся оценке или измерению в соответствии с Международными критериями ответа на нейробластому (INRC); субъекты только с заболеванием костного мозга не имеют права на участие
   • Фаза 2, субъекты с рабдомиосаркомой (RMS): измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
4. Достаточно доступной архивной опухолевой ткани, как описано в разделе 5.4.3. Предпочтительна опухолевая ткань из последней биопсии или резекции, если имеется достаточный образец. Если архивная опухолевая ткань отсутствует, участие в исследовании может быть разрешено с предварительного одобрения исследователя или уполномоченного лица.
5. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 (возраст старше 16 лет) или статус работоспособности Лански не менее 60 (возраст менее 16 лет).
6. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче/сыворотке.

7. Адекватная функция костного мозга

   Гематологические требования для всех субъектов фазы 1 и субъектов фазы 2 без злокачественной инфильтрации костного мозга:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) больше или равно 750/мм3 (более или равно 7 дням с момента последней дозы препаратов миелоидного фактора роста короткого действия (например, филграстим) и более или равно 14 дням с момента последней дозы миелоидных препаратов длительного действия (например, пег-филграстим)
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 000 мм3 (более или равно 14 дням с момента последней дозы агониста рецепторов тромбопоэтина, такого как ромиплостим, и без переливания тромбоцитов в течение предыдущих 7 дней)
   • Не рефрактерен к переливанию эритроцитарной массы.

   Гематологические требования к субъектам 2 фазы со злокачественной инфильтрацией костного мозга:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) больше или равно 500/мм3 (более или равно 7 дням с момента последней дозы препаратов миелоидного фактора роста короткого действия (например, филграстим) и более или равно 14 дням с момента последней дозы миелоидных препаратов длительного действия (например, пег-филграстим))
   • Количество тромбоцитов больше или равно 50 000/мм3 (более или равно 14 дням с момента последней дозы агониста рецептора тромбопоэтина, такого как ромиплостим, и без переливания тромбоцитов в течение предыдущих 7 дней)
   • Не рефрактерен к переливанию эритроцитарной массы.
   • Пациенты в фазе 2 со злокачественной инфильтрацией костного мозга не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности.

8. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина, рассчитанный по уравнению Шварца (см. ниже), скорость клубочковой фильтрации радиоизотопов (СКФ) больше или равна 70 мл/мин/1,73. м2 или максимальный уровень креатинина сыворотки, как показано ниже:

   Возраст Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл)

   Мужчины Женщины От 1 до менее 2 лет 0,6 0,6 от 2 до менее 6 лет 0,8 0,8 от 6 до менее 10 лет 1 1 10 до менее 13 лет 1,2 1,2 от 13 до менее 16 лет 1,5 1,4 старше 16 лет 1,7 1,4 Полученный порог из формулы Шварца для оценки клубочковой скорость фильтрации (СКФ) (Schwartz et al., J.Peds, 106:522,1985) с использованием данных о длине и росте детей, опубликованных Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Уравнение Шварца для субъектов младше 18 лет: рСКФ (мл/мин/1,73). м2) = 0,413 x [рост (см)/креатинин сыворотки (мг/дл)]

9. Адекватная функция печени

   • Аспартат-аминотрансфераза (AST/SGOT): менее или равна 3-кратной верхней границе нормы (ВГН) или менее или равна 5 верхней границе нормы, если это связано с заболеванием. Для целей данного исследования верхний предел нормы (ВГН) аспартатаминотрансферазы (АСТ) составляет 50 Ед/л.
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ/СГПТ): в 3 раза выше верхней границы нормы или в 3 раза выше верхней границы нормы или в 5 раз выше верхней границы нормы, если это связано с заболеванием. Для целей данного исследования верхний предел нормы (ВГН) для аланинаминотрансферазы (АЛТ) составляет 45 Ед/л.
   • Общий билирубин: менее или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых уровень билирубина должен быть ниже институциональной верхней границы нормы (ВГН) в 3 раза.

10. Предыдущая терапия: у пациентов должно было пройти разрешение токсических эффектов предшествующей терапии до степени ниже или равной 1 в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI) v 5.0, за исключением функции органа, как указано выше, и за исключением нежелательные явления (НЯ), которые считаются клинически незначимыми (т.е. алопеция). Перед включением в исследование пациенты должны пройти следующие минимальные периоды отмывания:

    • Миелосупрессивная химиотерапия: не менее 14 дней после приема последней дозы миелосупрессивной химиотерапии.
    • Маломолекулярная таргетная терапия: не менее 7 дней после последней дозы низкомолекулярного таргетного агента.
    • Терапия антителами: не менее 21 дня после последней дозы антител, включая моноклональные антитела против GD2.
    • Клеточная терапия: не менее 42 дней после завершения применения агента клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, NK-клетки, дендритные клетки)
    • Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и усиление стволовых клеток: Субъекты должны пройти не менее 60 дней с 0-го дня трансплантации аутологичных стволовых клеток или повышения стволовых клеток.
    • Миелоидные факторы роста: не менее 7 дней после введения миелоидного фактора роста короткого действия (например, филграстим) и по крайней мере через 14 дней после приема последней дозы миелоидного фактора роста длительного действия (например, пег-филграстим)
    • Агонисты рецепторов тромбопоэтина: не менее 14 дней после последней дозы агониста рецепторов тромбопоэтина, такого как ромиплостим.
    • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гематопоэтических факторов роста): не менее 21 дня после завершения приема интерлейкинов, интерферона или цитокинов, включая IL-2.

    • Радиотерапия:

      • По крайней мере, через 14 дней после ограниченной полевой лучевой терапии;
      • По крайней мере, через 90 дней после тотального облучения тела, краниоспинальной лучевой терапии; или облучение более 50% таза;
      • Если имеется другое существенное излучение БМ, должно пройти не менее 42 дней.
    • Радиофармацевтическая терапия (например, антитело, меченное радиоактивным изотопом, 131I-MIBG): не менее 42 дней после радиофармацевтической терапии.
    • Масштабное хирургическое вмешательство: минимум 2 недели после предшествующей крупной хирургической процедуры. Примечание. Биопсия, установка/ревизия шунта ЦНС и установка/удаление центральной линии не считаются серьезными.
    • Сильные ингибиторы и/или индукторы CYP1A2 и/или CYP3A4: не менее 14 дней после применения сильного ингибитора и/или индуктора CYP1A2 и/или CYP3A4. См. примеры в Приложении 1. (Обратите внимание, что левофлоксацин разрешен при наличии клинических показаний)
11. Разрешено предварительное лечение иринотеканом и/или темозоломидом.
12. Пациентки женского пола репродуктивного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции на время исследуемой терапии и в течение как минимум шести месяцев после последней дозы PEEL-224. Мужчины репродуктивного потенциала с партнершей-женщиной детородного потенциала должны использовать высокоэффективный препарат на протяжении всего исследования и в течение как минимум шести месяцев после приема последней дозы PEEL-224.
13. Субъекты должны согласиться использовать меры защиты от солнца во время лечения и в течение 4 недель после последней дозы PEEL-224.
14. Разрешение родителя/опекуна (информированное согласие) и, при необходимости, согласие ребенка.

Критерии исключения:

1. Предварительное лечение PEEL-224.
2. Субъекты, получающие любые другие противораковые агенты.
3. Субъекты с первичными солидными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) или метастатическим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС).
4. Субъекты с предшествующей трансплантацией аллогенных стволовых клеток или твердых органов.
5. Беременные или кормящие женщины.
6. Субъекты с известной историей заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом B и/или гепатитом C (тестирование в рамках скрининга не требуется).
7. Субъекты с симптомами застойной сердечной недостаточности.