PEEL-224, vincristine en temozolomide bij solide tumoren bij kinderen (PEEL-224)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd:

   • Fase 1: Leeftijd groter dan of gelijk aan 1 jaar en kleiner dan of gelijk aan 18 jaar
   • Fase 2 Neuroblastoom (NBL) cohort: Leeftijd groter dan of gelijk aan 1 jaar en kleiner dan of gelijk aan 30 jaar
   • Fase 2 Rhabdomyosarcoom (RMS)-cohort: leeftijd groter dan of gelijk aan 1 jaar en kleiner dan of gelijk aan 18 jaar

2. Diagnose van:

   • Fase 1: Refractaire, progressieve of recidiverende solide tumoren van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS) die ten minste één lijn voorafgaande therapie hebben gekregen. Patiënten moeten histologische verificatie hebben gehad van hun maligniteit bij de oorspronkelijke diagnose of bij een terugval
   • Fase 2: Refractair, progressief of recidiverend neuroblastoom (NBL) of rhabdomyosarcoom (RMS) die ten minste één lijn voorafgaande therapie hebben gekregen. Patiënten moeten histologische verificatie hebben gehad van hun maligniteit bij de oorspronkelijke diagnose of bij een terugval.

3. Ziektestatus:

   • Fase 1: evalueerbare of meetbare ziekte
   • Fase 2, proefpersonen met neuroblastoom (NBL): evalueerbare of meetbare ziekte volgens International Neuroblastoma Response Criteria (INRC); proefpersonen met alleen beenmergziekte komen niet in aanmerking
   • Fase 2, proefpersonen met rhabdomyosarcoom (RMS): meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)1.1.
4. Voldoende beschikbaar archieftumorweefsel zoals beschreven in paragraaf 5.4.3. Tumorweefsel van de meest recente biopsie of resectie heeft de voorkeur, als er voldoende monster beschikbaar is. Als er geen archieftumorweefsel beschikbaar is, kan inschrijving worden toegestaan ​​met voorafgaande toestemming van de algehele onderzoeks-PI of de aangewezen persoon.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 (leeftijd ouder dan 16 jaar) of Lansky prestatiestatus van ten minste 60 (leeftijd jonger dan 16 jaar).
6. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine-/serumzwangerschapstest ondergaan.

7. Voldoende beenmergfunctie

   Hematologische vereisten voor alle proefpersonen in fase 1 en proefpersonen in fase 2 zonder kwaadaardige infiltratie van het beenmerg:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 750/mm3 (groter dan of gelijk aan 7 dagen sinds de laatste dosis kortwerkende myeloïde groeifactormedicijnen (bijv. filgrastim) en meer dan of gelijk aan 14 dagen sinds de laatste dosis langwerkende myeloïde medicijnen (bijv. peg-filgrastim)
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000 mm3 (meer dan of gelijk aan 14 dagen sinds de laatste dosis trombopoëtinereceptoragonist zoals romiplostim en zonder bloedplaatjestransfusie binnen de voorgaande 7 dagen)
   • Niet ongevoelig voor verpakte transfusies van rode bloedcellen

   Hematologische vereisten voor proefpersonen in fase 2 met kwaadaardige infiltratie van het beenmerg:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 500/mm3 (groter dan of gelijk aan 7 dagen sinds de laatste dosis kortwerkende myeloïde groeifactormedicijnen (bijv. filgrastim) en meer dan of gelijk aan 14 dagen sinds de laatste dosis langwerkende myeloïde medicijnen (bijv. peg-filgrastim))
   • Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 50.000/mm3 (langer dan of gelijk aan 14 dagen sinds de laatste dosis trombopoëtinereceptoragonist zoals romiplostim en zonder bloedplaatjestransfusie binnen de voorgaande 7 dagen)
   • Niet ongevoelig voor verpakte transfusies van rode bloedcellen
   • Patiënten in fase 2 met kwaadaardige infiltratie van het beenmerg kunnen niet worden beoordeeld op hematologische toxiciteit.

8. Adequate nierfunctie zoals blijkt uit de creatinineklaring zoals berekend met de Schwartz-vergelijking (zie hieronder), radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) groter dan of gelijk aan 70 ml/min/1,73 m2, of maximale serumcreatinine zoals hieronder:

   Leeftijd Maximaal serumcreatinine (mg/dl)

   Man Vrouw 1 tot minder dan 2 jaar 0,6 0,6 2 tot minder dan 6 jaar 0,8 0,8 6 tot minder dan 10 jaar 1 1 10 tot minder dan 13 jaar 1,2 1,2 13 tot minder dan 16 jaar 1,5 1,4 Meer dan 16 jaar 1,7 1,4 Afgeleide drempel uit de Schwartz-formule voor het schatten van glomerulaire filtratie (GFR) (Schwartz et al., J.Peds, 106:522,1985) met gebruikmaking van gegevens over de lengte en gestalte van kinderen gepubliceerd door de CDC. De Schwartz-vergelijking voor proefpersonen jonger dan 18 jaar: eGFR (ml/min/1,73 m2) = 0,413 x [lengte (cm)/serumcreatinine (mg/dl)]

9. Voldoende leverfunctie

   • Aspartaataminotransferase (AST/SGOT): minder dan of gelijk aan 3 maal de bovengrens van normaal (ULN) of minder dan of gelijk aan 5 maal de bovengrens van normaal indien toe te schrijven aan betrokkenheid van de ziekte. Voor het doel van dit onderzoek is de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voor aspartaataminotransferase (AST) 50 E/l.
   • Alanine Aminotransferase (ALT/SGPT): minder dan of gelijk aan 3 maal de ULN of minder dan of gelijk aan 5 de bovengrens van normaal indien toe te schrijven aan betrokkenheid van de ziekte. Voor het doel van dit onderzoek is de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voor alanine-aminotransferase (ALT) 45 E/l.
   • Totaal bilirubine: minder dan of gelijk aan 1,5 keer de bovengrens van normaal, met uitzondering van patiënten met het Gilbert-syndroom bij wie een bilirubine lager moet zijn dan 3x de institutionele bovengrens van normaal (ULN).

10. Voorafgaande therapie: Patiënten moeten de toxische effecten van eerdere therapie hebben opgelost tot een graad lager dan of gelijk aan 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0 van het National Cancer Institute (NCI), behalve de orgaanfunctie zoals hierboven vermeld en behalve bijwerkingen (AE) die als klinisch niet-significant worden beschouwd (d.w.z. alopecia). Patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving aan de volgende minimale wash-outperiodes voldoen:

    • Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie
    • Op kleine moleculen gerichte therapie: Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een op kleine moleculen gericht middel.
    • Antilichaamtherapie: Ten minste 21 dagen na de laatste dosis antilichaam, inclusief anti-GD2 monoklonaal antilichaam.
    • Cellulaire therapie: Ten minste 42 dagen na voltooiing van een cellulair therapiemiddel (bijv. gemodificeerde T-cellen, NK-cellen, dendritische cellen)
    • Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie en stamcelboost: proefpersonen moeten ten minste 60 dagen na dag 0 van een autologe stamceltransplantatie of stamcelboost zijn.
    • Myeloïde groeifactoren: Ten minste 7 dagen na de kortwerkende myeloïde groeifactor (bijv. filgrastim) en ten minste 14 dagen na de laatste dosis langwerkende myeloïde groeifactor (bijv. peg-filgrastim)
    • Trombopoëtinereceptoragonisten: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis trombopoëtinereceptoragonist zoals romiplostim
    • Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): Ten minste 21 dagen na de voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines, inclusief IL-2

    • Radiotherapie:

      • Minimaal 14 dagen na beperkte veldbestralingstherapie;
      • Minimaal 90 dagen na bestraling van het hele lichaam, craniospinale radiotherapie; of bestraling van meer dan 50% van het bekken;
      • Bij andere substantiële BM-straling moeten minimaal 42 dagen zijn verstreken.
    • Radiofarmaceutische therapie (bijv. radioactief gelabeld antilichaam, 131I-MIBG): minimaal 42 dagen na radiofarmaceutische therapie
    • Grote chirurgische ingreep: minimaal 2 weken na een eerdere grote chirurgische ingreep. Opmerking: Biopsie, plaatsing/revisie van de CZS-shunt en plaatsing/verwijdering van de centrale lijn worden niet als ingrijpend beschouwd.
    • Sterke CYP1A2- en/of CYP3A4-remmers en/of -inductoren: Ten minste 14 dagen na gebruik van een sterke CYP1A2- en/of CYP3A4-remmer en/of -inductor. Zie bijlage 1 voor voorbeelden. (Merk op dat levofloxacine is toegestaan ​​indien klinisch geïndiceerd)
11. Voorafgaande behandeling met irinotecan en/of temozolomide is toegestaan.
12. Vrouwelijke patiënten die zich kunnen voortplanten, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende de duur van de onderzoekstherapie en gedurende ten minste zes maanden na de laatste dosis PEEL-224. Mannen die zich kunnen voortplanten en een vrouwelijke partner hebben die zwanger kan worden, moeten een zeer effectief middel gebruiken tijdens de duur van het onderzoek en gedurende ten minste zes maanden na de laatste dosis PEEL-224.
13. De proefpersonen moeten ermee instemmen om zonbeschermende maatregelen te nemen tijdens de behandeling en gedurende 4 weken na de laatste dosis PEEL-224
14. Toestemming van ouder/voogd (geïnformeerde toestemming) en, indien van toepassing, toestemming van het kind.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met PEEL-224.
2. Proefpersonen die andere antikankermiddelen krijgen.
3. Patiënten met solide tumoren in het primaire zenuwstelsel (CZS) of metastatische ziekte in het centrale zenuwstelsel (CZS).
4. Proefpersonen die eerder een allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.
5. Zwangere of zogende vrouwtjes.
6. Personen met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B en/of hepatitis C (testen niet vereist als onderdeel van screening).
7. Onderwerpen met symptomatisch congestief hartfalen.