PMN310 chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer précoce (PRECISE-AD)

Critères d'intégration :

1. Le patient et le soignant fournissent un consentement éclairé écrit.
2. Homme ou femme ambulatoire ≥ 50 ans avec des capacités visuelles et auditives adéquates pour effectuer les évaluations cognitives et fonctionnelles de l'avis de l'enquêteur.

3. Répond à tous les critères cliniques suivants pour un déficit cognitif léger (MCI) dû à une MA ou à une démence légère due à la MA au moment du dépistage :

   1. Critères du National Institute on Aging-Alzheimer's Association pour le MCI dû à la MA ou à une démence légère due à la MA (stades 3 et 4)
   2. Évaluation globale de la démence clinique (CDR) de 0,5 à 1,0 et score de boîte à mémoire ≥ 0,5 au moment du dépistage et de l'inclusion
   3. Déficience objective de la mémoire épisodique, indiquée par au moins 1 écart type (ET) en dessous de la moyenne ajustée en fonction de l'âge dans l'échelle de mémoire Wechsler IV-Mémoire logique (sous-échelle) II
   4. Score MMSE compris entre ≥ 20 et 28 inclus au dépistage, et
   5. Soit une TEP amyloïde positive dans les 6 mois suivant le dépistage compatible avec la MA, soit une TEP amyloïde positive pendant le dépistage.
4. Indice de masse corporelle compris entre 18,5 et 35 kg/m2 inclus.

5. Les patientes en âge de procréer doivent répondre aux critères suivants :

   1. Les patients de sexe masculin et féminin ayant un potentiel reproducteur doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive à double barrière approuvée (par exemple, préservatif plus dispositif intra-utérin, préservatif plus contraception hormonale ou dispositif à double barrière) pendant et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
   2. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif pendant le dépistage, un test de grossesse urinaire négatif avant chaque dose et ne pas allaiter actuellement.

6. Les patientes en âge de procréer doivent répondre à l’un des critères suivants :

   1. Femme ménopausée (c'est-à-dire 12 mois consécutifs d'aménorrhée spontanée, âge > 51 ans et hormone folliculo-stimulante > 30 mUI/mL)
   2. Chirurgicalement stérile (c.-à-d. ovariectomie ou hystérectomie bilatérale).
7. Dispose d'un soignant fiable qui accepte d'accompagner le patient lors des visites d'étude, de signaler avec précision l'état du patient, de fournir des commentaires sur les évaluations fonctionnelles et de sécurité et d'assurer le respect des exigences de l'étude.
8. Confirmé avoir un accès veineux acceptable pour les prélèvements sanguins et l'administration IV du médicament à l'étude (c'est-à-dire PMN310 ou placebo).
9. Les patients prenant des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase ou de la mémantine approuvés par la Food and Drug Administration sont autorisés tant que la dose est restée stable pendant au moins 3 mois avant le dépistage.

Critères d'exclusion :

1. Vivre dans un établissement de soins infirmiers continus ou de longue durée. Les patients en ambulatoire vivant à domicile ou dans une résidence-services sont éligibles pour l'étude.
2. Trouble médical ou neurologique (autre que la maladie d'Alzheimer ; c'est-à-dire la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy) jugé comme contribuant au déficit cognitif du patient.

3. Anomalies de laboratoire et d’électrocardiogramme (ECG) :

   1. Intervalle QT (QTcF) > 450 ms (hommes) ou > 470 ms (femmes) pendant le dépistage
   2. Alanine aminotransférase ≥ 2 × limite supérieure de la normale (LSN) ; aspartate aminotransférase ≥ 2 × LSN ; bilirubine totale ≥1,5 × LSN pendant le dépistage
   3. Clairance de la créatinine < 30 ml/min pendant le dépistage.
4. De l'avis de l'investigateur, tout antécédent actuel ou pertinent de maladie physique ou psychiatrique cliniquement significatif (y compris le risque suicidaire, les idées, le comportement ou les tentatives de suicide), tout trouble médical pouvant nécessiter un traitement ou rendre improbable que le patient termine complètement l'étude. , ou toute condition qui présente un risque excessif de la part du produit ou des procédures expérimentaux.

5. Maladie récurrente cliniquement significative ou maladie instable qui pourrait affecter l'action, l'absorption ou l'élimination du produit expérimental, ou pourrait affecter les évaluations cliniques ou de laboratoire, telles que (mais sans s'y limiter) les éléments suivants :

   1. Antécédents d'angor instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque chronique ou d'anomalies de conduction cliniquement significatives dans l'année précédant le dépistage
   2. Indication d'une altération cliniquement significative de la fonction rénale ou hépatique, y compris l'antigène de surface de l'hépatite B ou les anticorps du virus de l'hépatite C lors du dépistage
   3. Hypertension mal gérée (systolique > 160 mmHg et/ou diastolique > 95 mmHg) ou hypotension (systolique < 90 mmHg et/ou diastolique < 60 mmHg). Deux évaluations répétées pendant le dépistage sont autorisées
   4. Diabète non contrôlé connu défini par une hémoglobine A1c > 7,5 ou un diabète insulino-dépendant.
6. A souffert d'une maladie systémique importante, selon le jugement de l'investigateur, dans les 30 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
7. Saisie dans les 3 ans précédant le dépistage.
8. Antécédents d'une condition médicale cliniquement significative qui interférerait avec la capacité du patient à se conformer aux instructions de l'étude, exposerait le patient à un risque accru ou pourrait confondre l'interprétation des résultats de l'étude.
9. Antécédents de tumeur maligne (sauf cancer de la peau non mélanome correctement traité ou carcinome in situ du col de l'utérus).
10. IRM cérébrale avec preuve de l'un des signes suivants : > 4 microhémorragies ; > 1 microhémorragie lobaire ; zone de sidérose superficielle ; hémorragie sous-arachnoïdienne; toute autre hémorragie > 10 mm ; > 2 infarctus lacunaires ou infarctus cortical ; les sujets présentant des espaces périvasculaires sévères ou avec des hyperintensités dans un schéma multisport nécessiteront un examen IP avant l'inclusion.
11. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant le dépistage.
12. Contre-indication à la TEP ou à l'IRM cérébrale.
13. TEP négatif avec tout ligand ciblant l'amyloïde dans les 6 mois suivant le dépistage ou pendant le dépistage.
14. Enceinte ou allaitante.
15. Antécédents d'abus d'alcool et/ou d'autres substances dans les 12 mois précédant l'administration du médicament à l'étude.
16. Test positif à l'alcool (à l'aide d'un alcootest) ou à des drogues illicites lors du dépistage.
17. Antécédents documentés d’anticorps contre le virus de l’immunodéficience humaine.
18. Infection par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans les 2 semaines suivant le dépistage ou symptômes persistants du COVID-19 lors du dépistage.
19. Vous recevez actuellement un traitement anti-amyloïde, soit commercialisé (aducanumab, lécanemab, donanemab) ou expérimental, ou a reçu un traitement anti-amyloïde dans les 9 mois précédant le dépistage. Dans le cas d'un traitement expérimental, ceux qui ont reçu un placebo ne seront pas exclus.
20. Contre-indication à la ponction lombaire (LP), notamment : sensibilité à l'anesthésique local, rapport international normalisé (INR) > 1,4 ou autre coagulopathie, nombre de plaquettes < 120 000/µL, infection au site LP souhaité, utilisation actuelle d'un médicament anticoagulant. sauf en cas d'aspirine à faible dose, d'arthrite dégénérative, de scoliose vertébrale, de chirurgie du dos, d'augmentation suspectée de la pression intracrânienne selon les antécédents ou l'examen neurologique, non communicant hydrocéphalie ou masse intracrânienne, ou antécédents de masse vertébrale ou de traumatisme et/ou d'autres anomalies vertébrales cliniquement significatives connues.
21. Don de sang ou de produits sanguins (par exemple, plasma, plaquettes) dans les 56 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
22. A reçu un agent actif expérimental (par exemple, pas un placebo) au cours des 30 derniers jours ou des 5 dernières demi-vies, selon la période la plus longue (si connue).
23. Antécédents connus de réaction allergique grave ou d'hypersensibilité à l'un des composants de la perfusion de PMN310.