PMN310 bij patiënten met de vroege ziekte van Alzheimer (PRECISE-AD)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt en zorgverlener geven schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Ambulante man of vrouw ≥ 50 jaar oud met voldoende visuele en auditieve vaardigheden om de cognitieve en functionele beoordelingen uit te voeren, naar de mening van de onderzoeker.

3. Voldoet aan alle volgende klinische criteria voor milde cognitieve stoornissen (MCI) als gevolg van AD of milde AD-dementie bij screening:

   1. Criteria van het National Institute on Aging-Alzheimer's Association voor MCI als gevolg van AD of milde AD-dementie (fase 3 en 4)
   2. Global Clinical Dementia Rating (CDR) van 0,5 1,0 en memory box-score ≥ 0,5 bij screening en baseline
   3. Objectieve stoornis in het episodisch geheugen zoals aangegeven door ten minste 1 standaarddeviatie (SD) onder het voor leeftijd gecorrigeerde gemiddelde op de Wechsler-geheugenschaal IV-Logisch geheugen (subschaal) II
   4. MMSE-score tussen ≥ 20 en 28 inclusief bij screening, en
   5. Ofwel een positieve amyloïde PET-scan binnen 6 maanden na screening, consistent met AD, ofwel een positieve amyloïde PET tijdens screening.
4. Body mass index tussen 18,5 en 35 kg/m2 inclusief.

5. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten aan de volgende criteria voldoen:

   1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten bereid zijn een goedgekeurde anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken (bijv. condoom plus spiraaltje, condoom plus hormonale anticonceptie, of apparaat met dubbele barrière) tijdens en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   2. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en voorafgaand aan elke dosis een negatieve zwangerschapstest in urine, en mogen momenteel geen borstvoeding geven.

6. Patiënten die niet zwanger kunnen worden, moeten aan 1 van de volgende voorwaarden voldoen:

   1. Postmenopauzale vrouw (d.w.z. 12 opeenvolgende maanden van spontane amenorroe, leeftijd > 51 jaar en follikelstimulerend hormoon > 30 mIU/ml)
   2. Chirurgisch steriel (d.w.z. bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
7. Heeft een betrouwbare zorgverlener die ermee instemt de patiënt te vergezellen tijdens studiebezoeken, de status van de patiënt nauwkeurig te rapporteren, feedback te geven over functionele en veiligheidsbeoordelingen en ervoor te zorgen dat aan de onderzoeksvereisten wordt voldaan.
8. Bevestigd dat er aanvaardbare veneuze toegang is voor bloedafnames en IV-toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (d.w.z. PMN310 of placebo).
9. Patiënten die door de Food and Drug Administration goedgekeurde acetylcholinesteraseremmers of memantine gebruiken, zijn toegestaan ​​zolang de dosis stabiel is gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening.

Uitsluitingscriteria:

1. Wonen in een verpleeginstelling voor continue zorg of langdurige zorg. Patiënten die poliklinisch thuiswonen of in een instelling voor begeleid wonen komen in aanmerking voor het onderzoek.
2. Een medische of neurologische aandoening (anders dan AD; d.w.z. de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, frontale temporale dementie, dementie met Lewy-lichaampjes) waarvan wordt aangenomen dat deze bijdraagt ​​aan de cognitieve stoornissen van de patiënt.

3. Afwijkingen in het laboratorium en het elektrocardiogram (ECG):

   1. QT (QTcF)-interval > 450 msec (mannen) of > 470 msec (vrouwen) tijdens screening
   2. Alanineaminotransferase ≥ 2 × bovengrens van normaal (ULN); aspartaataminotransferase ≥ 2 × ULN; totaal bilirubine ≥1,5 x ULN tijdens screening
   3. Creatinineklaring < 30 ml/min tijdens screening.
4. Naar de mening van de onderzoeker: elke klinisch significante huidige of relevante voorgeschiedenis van fysieke of psychiatrische ziekten (waaronder suïcidaal risico, ideatie, gedrag of zelfmoordpogingen), elke medische aandoening die mogelijk behandeling vereist of waardoor het onwaarschijnlijk is dat de patiënt het onderzoek volledig zal voltooien of enige omstandigheid die een buitensporig risico met zich meebrengt van het onderzoeksproduct of de onderzoeksprocedures.

5. Klinisch significante terugkerende ziekte of onstabiele ziekte die de werking, absorptie of beschikbaarheid van het onderzoeksproduct zou kunnen beïnvloeden, of klinische of laboratoriumbeoordelingen zou kunnen beïnvloeden, zoals (maar niet beperkt tot) het volgende:

   1. Voorgeschiedenis van instabiele angina pectoris, myocardinfarct, chronisch hartfalen of klinisch significante geleidingsafwijkingen binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening
   2. Indicatie van een klinisch significante verslechtering van de nier- of leverfunctie, waaronder hepatitis B-oppervlakteantigeen of antilichaam tegen het hepatitis C-virus bij screening
   3. Slecht beheerde hypertensie (systolisch > 160 mmHg en/of diastolisch > 95 mmHg) of hypotensie (systolisch < 90 mmHg en/of diastolisch < 60 mmHg). Twee herhaalde beoordelingen tijdens de Screening zijn toegestaan
   4. Bekende ongecontroleerde diabetes gedefinieerd door hemoglobine A1c > 7,5 of insulineafhankelijke diabetes.
6. Ervaart een significante systemische ziekte, zoals beoordeeld door de onderzoeker, binnen 30 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Epileptische aanvallen in de 3 jaar voorafgaand aan de screening.
8. Een voorgeschiedenis van een klinisch significante medische aandoening die het vermogen van de patiënt om de onderzoeksinstructies op te volgen zou belemmeren, die de patiënt een verhoogd risico zou opleveren of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verwarren.
9. Voorgeschiedenis van een eerdere maligniteit (behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ van de baarmoederhals).
10. MRI van de hersenen met bewijs van een van de volgende bevindingen: >4 microbloedingen; >1 lobaire microbloeding; gebied van oppervlakkige siderose; subarachnoïdale bloeding; elke andere bloeding >10 mm; >2 lacunaire infarcten of corticaal infarct; Bij proefpersonen met ernstige perivasculaire ruimten of met welke hyperintensiteit dan ook in een multisportpatroon is een PI-beoordeling vereist voorafgaand aan opname.
11. Voorgeschiedenis van een beroerte of TIA binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
12. Contra-indicatie voor PET of hersen-MRI.
13. Negatieve PET-scan met een op amyloïd gericht ligand binnen 6 maanden na screening of tijdens screening.
14. Zwanger of borstvoeding gevend.
15. Voorgeschiedenis van alcoholmisbruik en/of ander middelenmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Positieve test op alcohol (met behulp van een alcoholademtest) of illegale drugs bij screening.
17. Gedocumenteerde geschiedenis van antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus.
18. Infectie met het coronavirus 2019 (COVID-19) binnen 2 weken na screening of aanhoudende symptomen van COVID-19 bij screening.
19. Krijgt momenteel een anti-amyloïdbehandeling, hetzij op de markt (aducanumab, lecanemab, donanemab) of in onderzoek, of heeft binnen 9 maanden voorafgaand aan de screening anti-amyloïdtherapie gekregen. In het geval van een onderzoeksbehandeling worden degenen waarvan bekend is dat ze een placebo hebben gekregen, niet uitgesloten.
20. Contra-indicatie voor het ondergaan van een lumbaalpunctie (LP), waaronder: gevoeligheid voor plaatselijke verdoving, International Normalised Ratio (INR) > 1,4 of andere coagulopathie, aantal bloedplaatjescellen < 120.000/μL, infectie op de gewenste LP-plaats, huidig ​​gebruik van antistollingsmedicijnen behalve bij lage dosis aspirine, degeneratieve artritis, spinale scoliose, rugoperatie, vermoedelijke verhoogde intracraniale druk op anamnese of neurologisch onderzoek, niet-communicerende hydrocephalus of intracraniale massa, of een voorgeschiedenis van spinale massa of trauma en/of andere bekende klinisch significante spinale afwijkingen.
21. Gedoneerd bloed of bloedproducten (bijv. plasma, bloedplaatjes) binnen 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. U heeft in de afgelopen 30 dagen of vijf halfwaardetijden (indien bekend) een werkzame stof in onderzoek gekregen (bijvoorbeeld geen placebo).
23. Bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische reactie of overgevoeligheid voor één van de bestanddelen van de PMN310-infusie.