PMN310 bei Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit (PRECISE-AD)

Einschlusskriterien:

1. Patient und Pflegekraft geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
2. Gehfähiger Mann oder Frau im Alter von ≥ 50 Jahren mit ausreichenden visuellen und auditiven Fähigkeiten, um die kognitiven und funktionellen Beurteilungen nach Meinung des Prüfarztes durchzuführen.

3. Erfüllt alle folgenden klinischen Kriterien für eine leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) aufgrund von AD oder eine leichte AD-Demenz beim Screening:

   1. Kriterien des National Institute on Aging-Alzheimer's Association für MCI aufgrund von AD oder leichter AD-Demenz (Stadium 3 und 4)
   2. Global Clinical Dementia Rating (CDR) von 0,5 1,0 und Memory-Box-Score ≥ 0,5 bei Screening und Baseline
   3. Objektive Beeinträchtigung des episodischen Gedächtnisses, angezeigt durch mindestens 1 Standardabweichung (SD) unter dem altersbereinigten Mittelwert in der Wechsler-Gedächtnisskala IV – Logisches Gedächtnis (Unterskala) II
   4. MMSE-Wert zwischen ≥ 20 und einschließlich 28 beim Screening und
   5. Entweder ein positiver Amyloid-PET-Scan innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, der mit AD vereinbar ist, oder ein positiver Amyloid-PET während des Screenings.
4. Body-Mass-Index zwischen 18,5 und 35 kg/m2 inklusive.

5. Patienten im gebärfähigen Alter müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Männliche und weibliche Patienten mit reproduktivem Potenzial müssen bereit sein, während und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zugelassene Verhütungsmethode mit doppelter Barriere (z. B. Kondom plus Intrauterinpessar, Kondom plus hormonelle Empfängnisverhütung oder Doppelbarriere-Gerät) anzuwenden
   2. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings einen negativen Schwangerschaftstest im Serum und vor jeder Dosis einen negativen Schwangerschaftstest im Urin haben und dürfen derzeit nicht stillen.

6. Patienten im nicht gebärfähigen Alter müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   1. Frau nach der Menopause (d. h. 12 aufeinanderfolgende Monate mit spontaner Amenorrhoe, Alter > 51 Jahre und follikelstimulierendes Hormon > 30 mIU/ml)
   2. Chirurgisch steril (d. h. bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
7. Verfügt über eine zuverlässige Pflegekraft, die sich bereit erklärt, den Patienten bei Studienbesuchen zu begleiten, den Zustand des Patienten genau zu melden, Feedback zu Funktions- und Sicherheitsbewertungen zu geben und die Einhaltung der Studienanforderungen sicherzustellen.
8. Bestätigt, dass ein akzeptabler venöser Zugang für Blutentnahmen und die intravenöse Verabreichung des Studienmedikaments (d. h. PMN310 oder Placebo) vorhanden ist.
9. Patienten, die von der Food and Drug Administration zugelassene Acetylcholinesterasehemmer oder Memantin einnehmen, sind zugelassen, solange die Dosis vor dem Screening mindestens 3 Monate lang stabil war.

Ausschlusskriterien:

1. Leben in einer kontinuierlichen Pflege- oder Langzeitpflegeeinrichtung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die ambulant zu Hause oder in einer Einrichtung für betreutes Wohnen leben.
2. Medizinischer oder neurologischer Zustand (außer AD; d. h. Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, frontale temporale Demenz, Demenz mit Lewy-Körpern), von denen angenommen wird, dass sie zur kognitiven Beeinträchtigung des Patienten beitragen.

3. Auffälligkeiten im Labor und im Elektrokardiogramm (EKG):

   1. QT (QTcF)-Intervall > 450 ms (Männer) oder > 470 ms (Frauen) während des Screenings
   2. Alaninaminotransferase ≥ 2 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Aspartataminotransferase ≥ 2 × ULN; Gesamtbilirubin ≥1,5 × ULN während des Screenings
   3. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min während des Screenings.
4. Nach Ansicht des Prüfers jede klinisch bedeutsame aktuelle oder relevante Vorgeschichte körperlicher oder psychiatrischer Erkrankungen (einschließlich Suizidrisiko, Suizidgedanken, Verhalten oder Suizidversuche), jede medizinische Störung, die möglicherweise eine Behandlung erfordert oder es unwahrscheinlich macht, dass der Patient die Studie vollständig abschließt oder jeder Zustand, der ein übermäßiges Risiko durch das Prüfprodukt oder die Prüfverfahren darstellt.

5. Klinisch signifikante wiederkehrende Erkrankung oder instabile Erkrankung, die die Wirkung, Absorption oder Disposition des Prüfpräparats beeinträchtigen oder sich auf klinische oder Laborbeurteilungen auswirken könnte, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) die folgenden:

   1. Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz oder klinisch signifikanten Reizleitungsstörungen innerhalb eines Jahres vor dem Screening
   2. Hinweise auf eine klinisch signifikante Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion, einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper beim Screening
   3. Schlecht behandelte Hypertonie (systolisch > 160 mmHg und/oder diastolisch > 95 mmHg) oder Hypotonie (systolisch < 90 mmHg und/oder diastolisch < 60 mmHg). Zwei wiederholte Beurteilungen während des Screenings sind zulässig
   4. Bekannter unkontrollierter Diabetes, definiert durch Hämoglobin A1c > 7,5 oder insulinabhängiger Diabetes.
6. Er erlitt nach Einschätzung des Prüfarztes innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine erhebliche systemische Erkrankung.
7. Anfall in den 3 Jahren vor dem Screening.
8. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen medizinischen Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten, den Studienanweisungen Folge zu leisten, beeinträchtigen würde, den Patienten einem erhöhten Risiko aussetzen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen könnte.
9. Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung (mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses).
10. Gehirn-MRT mit Nachweis eines der folgenden Befunde: >4 Mikroblutungen; >1 lobäre Mikroblutung; Bereich der oberflächlichen Siderose; Subarachnoidalblutung; jede andere Blutung >10 mm; >2 lakunäre Infarkte oder kortikale Infarkte; Probanden mit schweren perivaskulären Räumen oder Hyperintensitäten in einem Multisportmuster müssen vor der Aufnahme eine PI-Überprüfung durchführen.
11. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
12. Kontraindikation für PET oder Gehirn-MRT.
13. Negativer PET-Scan mit einem Amyloid-Targeting-Liganden innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder während des Screenings.
14. Schwanger oder stillend.
15. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch und/oder anderem Substanzmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
16. Positiver Test auf Alkohol (mittels Alkohol-Atemtest) oder illegale Drogen beim Screening.
17. Dokumentierte Vorgeschichte von Antikörpern gegen das humane Immundefizienzvirus.
18. Infektion mit der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening oder anhaltende Symptome von COVID-19 beim Screening.
19. Sie erhalten derzeit eine Anti-Amyloid-Behandlung, die entweder auf dem Markt (Aducanumab, Lecanemab, Donanemab) oder in der Prüfphase ist, oder haben innerhalb der letzten 9 Monate vor dem Screening eine Anti-Amyloid-Therapie erhalten. Im Falle einer Prüfbehandlung werden diejenigen, von denen bekannt ist, dass sie ein Placebo erhalten haben, nicht ausgeschlossen.
20. Kontraindikationen für eine Lumbalpunktion (LP), einschließlich: Empfindlichkeit gegenüber Lokalanästhetika, International Normalised Ratio (INR) > 1,4 oder andere Koagulopathie, Thrombozytenzahl von < 120.000/µL, Infektion an der gewünschten LP-Stelle, aktuelle Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten außer bei niedrig dosiertem Aspirin, degenerativer Arthritis, Wirbelsäulenskoliose, Rückenoperation, Verdacht auf erhöhten Hirndruck aufgrund der Anamnese oder einer neurologischen Untersuchung, nicht kommunizierender Hydrozephalus oder intrakranielle Raumforderung oder Vorgeschichte einer Wirbelsäulenraumbildung oder eines Traumas und/oder anderer bekannter klinisch bedeutsamer Wirbelsäulenanomalien.
21. Gespendetes Blut oder Blutprodukte (z. B. Plasma, Blutplättchen) innerhalb von 56 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
22. Sie haben innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (falls bekannt), einen Wirkstoff in der Prüfphase (z. B. kein Placebo) erhalten.
23. Bekannte schwere allergische Reaktion oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der PMN310-Infusion in der Vorgeschichte.