PMN310 u pacjentów z wczesną chorobą Alzheimera (PRECISE-AD)

Kryteria włączenia:

1. Pacjent i opiekun wyrażają pisemną świadomą zgodę.
2. Ambulatoryjny mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 50 lat, posiadający odpowiednie zdolności wzrokowe i słuchowe do przeprowadzenia oceny poznawczej i funkcjonalnej, w opinii Badacza.

3. Spełnia wszystkie następujące kryteria kliniczne łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) spowodowanych AD lub łagodnego otępienia spowodowanego AD podczas badania przesiewowego:

   1. Kryteria National Institute on Aging-Alzheimer's Association dla MCI spowodowanego AD lub łagodną demencją związaną z AD (stadium 3 i 4)
   2. Globalny kliniczny wskaźnik demencji (CDR) wynoszący 0,5–1,0 i wynik w pamięci ≥ 0,5 w badaniu przesiewowym i na początku badania
   3. Obiektywne upośledzenie pamięci epizodycznej, na co wskazuje co najmniej 1 odchylenie standardowe (SD) poniżej średniej skorygowanej o wiek w IV Skali Pamięci Wechslera – Pamięć logiczna (podskala) II
   4. Wynik MMSE od ≥ 20 do 28 włącznie w badaniu przesiewowym oraz
   5. Albo dodatni wynik badania PET amyloidu w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego wskazujący na AD, albo dodatni wynik badania PET amyloidu podczas badania przesiewowego.
4. Wskaźnik masy ciała od 18,5 do 35 kg/m2 włącznie.

5. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą spełniać następujące kryteria:

   1. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania zatwierdzonej metody antykoncepcji dwubarierowej (np. prezerwatywy i wkładki wewnątrzmacicznej, prezerwatywy i antykoncepcji hormonalnej lub wkładki dwubarierowej) w trakcie i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
   2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badań przesiewowych i ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed każdą dawką, a obecnie nie mogą karmić piersią.

6. Pacjenci niezdolni do zajścia w ciążę muszą spełniać 1 z poniższych kryteriów:

   1. Kobieta po menopauzie (tj. 12 kolejnych miesięcy samoistnego braku miesiączki, wiek > 51 lat i stężenie hormonu folikulotropowego > 30 mIU/ml)
   2. Chirurgicznie sterylne (tj. obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
7. Posiada niezawodnego opiekuna, który zgadza się towarzyszyć pacjentowi podczas wizyt badawczych, rzetelnie raportować stan pacjenta, przekazywać informacje zwrotne dotyczące oceny funkcjonalnej i bezpieczeństwa oraz zapewniać zgodność z wymogami badania.
8. Potwierdzono, że pacjent ma akceptowalny dostęp żylny do pobierania krwi i podawania dożylnego badanego leku (tj. PMN310 lub placebo).
9. Pacjenci przyjmujący zatwierdzone przez Food and Drug Administration inhibitory acetylocholinoesterazy lub memantynę są dopuszczeni, pod warunkiem że dawka była stabilna przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.

Kryteria wykluczenia:

1. Pobyt w placówce opiekuńczej lub placówce opieki długoterminowej. Do badania kwalifikują się pacjenci przebywający w warunkach ambulatoryjnych mieszkający w domu lub w ośrodku opieki.
2. Stan chorobowy lub neurologiczny (inny niż AD, tj. choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, otępienie czołowo-skroniowe, otępienie z ciałami Lewy'ego) uznawany za przyczyniający się do upośledzenia funkcji poznawczych pacjenta.

3. Nieprawidłowości laboratoryjne i elektrokardiograficzne (EKG):

   1. Odstęp QT (QTcF) > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety) podczas badania przesiewowego
   2. aminotransferaza alaninowa ≥ 2 × górna granica normy (GGN); aminotransferaza asparaginianowa ≥ 2 × GGN; bilirubina całkowita ≥1,5 × GGN podczas badania przesiewowego
   3. Klirens kreatyniny < 30 ml/min podczas badania przesiewowego.
4. Zdaniem Badacza, wszelkie istotne klinicznie obecne lub istotne choroby fizyczne lub psychiczne w przeszłości (w tym ryzyko samobójcze, myśli, zachowanie lub próby samobójcze), wszelkie zaburzenia medyczne, które mogą wymagać leczenia lub sprawić, że pacjent nie ukończy w pełni badania lub jakikolwiek stan stwarzający nadmierne ryzyko ze strony badanego produktu lub procedur.

5. Klinicznie istotna choroba nawracająca lub niestabilna choroba, która może mieć wpływ na działanie, wchłanianie lub rozmieszczenie badanego produktu lub może mieć wpływ na ocenę kliniczną lub laboratoryjną, taką jak (ale nie wyłącznie):

   1. Historia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, przewlekłej niewydolności serca lub klinicznie istotnych zaburzeń przewodzenia w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym
   2. Wskazanie na klinicznie istotne upośledzenie czynności nerek lub wątroby, w tym antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego
   3. Źle leczone nadciśnienie (skurczowe > 160 mmHg i/lub rozkurczowe > 95 mmHg) lub niedociśnienie (skurczowe < 90 mmHg i/lub rozkurczowe < 60 mmHg). Dopuszczalne są dwie powtarzające się oceny podczas Sesji
   4. Znana niekontrolowana cukrzyca definiowana na podstawie stężenia hemoglobiny A1c > 7,5 lub cukrzycy insulinozależnej.
6. Doświadczył poważnej choroby ogólnoustrojowej, według oceny Badacza, w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku.
7. Napad padaczkowy w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym.
8. Historia istotnego klinicznie stanu chorobowego, który zakłócałby zdolność pacjenta do przestrzegania instrukcji dotyczących badania, narażałby pacjenta na zwiększone ryzyko lub mógłby zakłócić interpretację wyników badania.
9. Historia nowotworu złośliwego w przeszłości (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry niebędącego czerniakiem lub raka in situ szyjki macicy).
10. MRI mózgu z potwierdzonym którymkolwiek z poniższych wyników: >4 mikrokrwotoki; >1 mikrokrwotok płatowy; obszar powierzchownej syderozy; krwotok podpajęczynówkowy; jakikolwiek inny krwotok >10 mm; >2 zawały lakunarne lub zawał korowy; u pacjentów z ciężkimi przestrzeniami okołonaczyniowymi lub z hiperintensywnością w grupie obejmującej wiele dyscyplin sportowych będzie wymagana ocena PI przed włączeniem do badania.
11. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
12. Przeciwwskazanie do PET lub MRI mózgu.
13. Ujemny wynik badania PET z dowolnym ligandem nakierowanym na amyloid w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub w trakcie badania przesiewowego.
14. Ciąża lub karmienie piersią.
15. Historia nadużywania alkoholu i/lub innych substancji w ciągu 12 miesięcy przed podaniem badanego leku.
16. Pozytywny wynik testu na zawartość alkoholu w wydychanym powietrzu (przy użyciu alkoholu w wydychanym powietrzu) ​​lub nielegalnych narkotyków podczas badania przesiewowego.
17. Udokumentowana historia przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
18. Zakażenie chorobą koronawirusową 2019 (COVID-19) w ciągu 2 tygodni od badania przesiewowego lub utrzymujące się objawy COVID-19 podczas badania przesiewowego.
19. Obecnie otrzymuje leczenie antyamyloidowe, dostępne w obrocie (aducanumab, lekanemab, donanemab) lub w fazie eksperymentalnej, lub otrzymywało terapię antyamyloidową w ciągu 9 miesięcy przed badaniem przesiewowym. W przypadku leczenia eksperymentalnego nie zostaną wykluczone osoby, o których wiadomo, że otrzymywały placebo.
20. Przeciwwskazania do nakłucia lędźwiowego (LP), w tym: wrażliwość na znieczulenie miejscowe, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,4 lub inna koagulopatia, liczba płytek krwi < 120 000/µl, infekcja w pożądanym miejscu LP, aktualne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z wyjątkiem aspiryny w małych dawkach, zwyrodnieniowego zapalenia stawów, skoliozy kręgosłupa, operacji kręgosłupa, podejrzenia zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego w wywiadzie lub badaniu neurologicznym, wodogłowie niekomunikujące lub guz wewnątrzczaszkowy lub wcześniejszy guz kręgosłupa lub uraz i (lub) inne znane klinicznie istotne nieprawidłowości kręgosłupa.
21. Oddana krew lub produkty krwiopochodne (np. osocze, płytki krwi) w ciągu 56 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
22. Otrzymał badaną substancję czynną (np. nie placebo) w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy (jeśli jest znany).
23. Znana historia ciężkiej reakcji alergicznej lub nadwrażliwości na którykolwiek składnik wlewu PMN310.