PMN310 en pacientes con enfermedad de Alzheimer temprana (PRECISE-AD)

Criterios de inclusión:

1. El paciente y el cuidador brindan su consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer ambulatorio ≥ 50 años con capacidades visuales y auditivas adecuadas para realizar las evaluaciones cognitivas y funcionales a juicio del Investigador.

3. Cumple con todos los siguientes criterios clínicos para deterioro cognitivo leve (DCL) debido a EA o demencia leve por EA en la selección:

   1. Criterios de la Asociación del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y el Alzheimer para deterioro cognitivo leve debido a EA o demencia leve por EA (Etapas 3 y 4)
   2. Clasificación clínica global de demencia (CDR) de 0,5 1,0 y puntuación del cuadro de memoria ≥ 0,5 en la selección y al inicio
   3. Deterioro objetivo en la memoria episódica indicado por al menos 1 desviación estándar (DE) por debajo de la media ajustada por edad en la Escala de Memoria Wechsler IV-Memoria Lógica (subescala) II
   4. Puntuación MMSE entre ≥ 20 y 28 inclusive en la selección, y
   5. Ya sea una PET de amiloide positiva dentro de los 6 meses posteriores a la detección consistente con EA, o una PET de amiloide positiva durante la detección.
4. Índice de masa corporal entre 18,5 y 35 kg/m2 inclusive.

5. Los pacientes en edad fértil deben cumplir los siguientes criterios:

   1. Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de doble barrera aprobado (p. ej., condón más dispositivo intrauterino, condón más anticonceptivo hormonal o dispositivo de doble barrera) durante y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
   2. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección, una prueba de embarazo en orina negativa antes de cada dosis y no estar amamantando actualmente.

6. Los pacientes en edad fértil deben cumplir 1 de los siguientes:

   1. Mujer posmenopáusica (es decir, 12 meses consecutivos de amenorrea espontánea, edad > 51 años y hormona folículo estimulante > 30 mUI/ml)
   2. Quirúrgicamente estéril (es decir, ooforectomía bilateral o histerectomía).
7. Tiene un cuidador confiable que acepta acompañar al paciente en las visitas del estudio, informar con precisión el estado del paciente, brindar comentarios sobre las evaluaciones funcionales y de seguridad y garantizar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
8. Se confirmó que tiene un acceso venoso aceptable para la extracción de sangre y la administración intravenosa del fármaco del estudio (es decir, PMN310 o placebo).
9. Los pacientes que toman inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos pueden recibir tratamiento siempre que la dosis se haya mantenido estable durante al menos 3 meses antes de la selección.

Criterios de exclusión:

1. Vivir en un centro de enfermería de atención continua o de atención a largo plazo. Los pacientes ambulatorios que viven en casa o en un centro de vida asistida son elegibles para el estudio.
2. Condición médica o neurológica (que no sea EA; es decir, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia frontal temporal, demencia con cuerpos de Lewy) que se considera que contribuye al deterioro cognitivo del paciente.

3. Anomalías de laboratorio y electrocardiograma (ECG):

   1. Intervalo QT (QTcF) > 450 ms (hombres) o > 470 ms (mujeres) durante la selección
   2. Alanina aminotransferasa ≥ 2 × límite superior normal (LSN); aspartato aminotransferasa ≥ 2 × LSN; Bilirrubina total ≥1,5 × LSN durante la selección
   3. Aclaramiento de creatinina <30 ml/min durante el cribado.
4. En opinión del investigador, cualquier historial clínicamente significativo, actual o relevante, de enfermedad física o psiquiátrica (incluido riesgo, ideación, comportamiento o intentos de suicidio), cualquier trastorno médico que pueda requerir tratamiento o que haga que sea poco probable que el paciente complete completamente el estudio. , o cualquier condición que presente un riesgo indebido debido al producto o los procedimientos en investigación.

5. Enfermedad recurrente clínicamente significativa o enfermedad inestable que podría afectar la acción, absorción o disposición del producto en investigación, o podría afectar evaluaciones clínicas o de laboratorio, tales como (pero no limitadas a) las siguientes:

   1. Antecedentes de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica o anomalías de la conducción clínicamente significativas en el año anterior a la selección
   2. Indicación de deterioro clínicamente significativo de la función renal o hepática, incluido el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo del virus de la hepatitis C en el momento del cribado.
   3. Hipertensión mal controlada (sistólica > 160 mmHg y/o diastólica > 95 mmHg) o hipotensión (sistólica < 90 mmHg y/o diastólica < 60 mmHg). Se permiten dos evaluaciones repetidas durante el Screening.
   4. Diabetes conocida no controlada definida por hemoglobina A1c > 7,5 o diabetes insulinodependiente.
6. Experimentó una enfermedad sistémica significativa, a juicio del investigador, dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Convulsiones en los 3 años anteriores al cribado.
8. Antecedentes de una afección médica clínicamente significativa que interferiría con la capacidad del paciente para cumplir con las instrucciones del estudio, pondría al paciente en mayor riesgo o podría confundir la interpretación de los resultados del estudio.
9. Historia de malignidad previa (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente).
10. Resonancia magnética cerebral con evidencia de cualquiera de los siguientes hallazgos: >4 microhemorragias; >1 microhemorragia lobular; zona de siderosis superficial; hemorragia subaracnoidea; cualquier otra hemorragia >10 mm; >2 infartos lacunares o infartos corticales; Los sujetos con espacios perivasculares severos o con hiperintensidades importantes en un patrón multideportivo requerirán una revisión de PI antes de la inclusión.
11. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
12. Contraindicación para PET o RM cerebral.
13. Exploración por TEP negativa con cualquier ligando dirigido a amiloide dentro de los 6 meses posteriores a la selección o durante la selección.
14. Embarazada o amamantando.
15. Historial de abuso de alcohol y/o abuso de otras sustancias dentro de los 12 meses anteriores a la dosificación del fármaco del estudio.
16. Prueba positiva de alcohol (mediante una prueba de aliento con alcohol) o drogas ilícitas de abuso en la selección.
17. Historia documentada de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana.
18. Infección por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) dentro de las 2 semanas posteriores a la evaluación o síntomas continuos de COVID-19 en la evaluación.
19. Actualmente recibe un tratamiento antiamiloide, ya sea comercializado (aducanumab, lecanemab, donanemab) o en investigación o ha recibido terapia antiamiloide dentro de los 9 meses anteriores a la selección. En el caso del tratamiento en investigación, no se excluirán aquellos que se sabe que han recibido placebo.
20. Contraindicaciones para someterse a una punción lumbar (LP), que incluyen: sensibilidad al anestésico local, índice internacional normalizado (INR) > 1,4 u otra coagulopatía, recuento de plaquetas < 120 000/μl, infección en el sitio de punción lumbar deseado, uso actual de medicación anticoagulante excepto aspirina en dosis bajas, artritis degenerativa, escoliosis espinal, cirugía de espalda, sospecha de aumento de la presión intracraneal en la historia o examen neurológico, hidrocefalia no comunicante o masa intracraneal, o antecedentes de masa espinal o traumatismo y/u otras anomalías espinales clínicamente significativas conocidas.
21. Sangre o productos sanguíneos donados (p. ej., plasma, plaquetas) dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
22. Recibió un agente activo en investigación (p. ej., no placebo) dentro de los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo (si se conoce).
23. Historia conocida de reacción alérgica grave o hipersensibilidad a cualquier componente de la infusión de PMN310.