PMN310 у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера (PRECISE-AD)

Критерии включения:

1. Пациент и лицо, осуществляющее уход, предоставляют письменное информированное согласие.
2. Амбулаторный мужчина или женщина в возрасте ≥ 50 лет с адекватными зрительными и слуховыми способностями для проведения когнитивных и функциональных оценок, по мнению исследователя.

3. Соответствует всем следующим клиническим критериям легких когнитивных нарушений (MCI) вследствие БА или легкой деменции при БА при скрининге:

   1. Критерии Национального института старения-Ассоциации Альцгеймера для MCI из-за AD или легкой деменции AD (стадии 3 и 4)
   2. Глобальный клинический рейтинг деменции (CDR) 0,5 1,0 и показатель ячейки памяти ≥ 0,5 при скрининге и исходном уровне
   3. Объективное нарушение эпизодической памяти, на которое указывает наличие как минимум на 1 стандартное отклонение (SD) ниже среднего скорректированного по возрасту среднего значения по шкале памяти Векслера IV – Логическая память (подшкала) II.
   4. Оценка MMSE от ≥ 20 до 28 включительно при скрининге, и
   5. Либо положительный результат ПЭТ на амилоид в течение 6 месяцев после скрининга, соответствующий AD, либо положительный результат ПЭТ на амилоид во время скрининга.
4. Индекс массы тела от 18,5 до 35 кг/м2 включительно.

5. Пациенты детородного возраста должны соответствовать следующим критериям:

   1. Пациенты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом должны быть готовы использовать утвержденный метод двойной барьерной контрацепции (например, презерватив плюс внутриматочная спираль, презерватив плюс гормональная контрацепция или устройство двойного барьера) во время и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
   2. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови во время скрининга, отрицательный результат теста на беременность в моче перед каждой дозой и в настоящее время не кормить грудью.

6. Пациенты недетородного возраста должны соответствовать одному из следующих условий:

   1. Женщины в постменопаузе (т. е. спонтанная аменорея в течение 12 месяцев подряд, возраст > 51 года и уровень фолликулостимулирующего гормона > 30 мМЕ/мл)
   2. Хирургическая стерильность (т.е. двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
7. Имеет надежного опекуна, который согласен сопровождать пациента во время визитов в рамках исследования, точно сообщать о состоянии пациента, предоставлять отзывы об оценках функциональности и безопасности и обеспечивать соблюдение требований исследования.
8. Подтверждено наличие приемлемого венозного доступа для взятия крови и внутривенного введения исследуемого препарата (т. е. PMN310 или плацебо).
9. Пациентам, принимающим ингибиторы ацетилхолинэстеразы или мемантин, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, разрешено при условии, что доза остается стабильной в течение как минимум 3 месяцев до скрининга.

Критерии исключения:

1. Проживание в учреждении постоянного или долгосрочного ухода. В исследовании могут участвовать пациенты, проживающие амбулаторно на дому или в учреждении престарелых.
2. Соматическое или неврологическое состояние (кроме БА; т. е. болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, лобно-височная деменция, деменция с тельцами Леви), которые, как считается, способствуют когнитивным нарушениям у пациента.

3. Отклонения лабораторных показателей и электрокардиограммы (ЭКГ):

   1. Интервал QT (QTcF) > 450 мс (мужчины) или > 470 мс (женщины) во время скрининга
   2. Аланинаминотрансфераза ≥ 2 × верхняя граница нормы (ВГН); аспартатаминотрансфераза ≥ 2 × ВГН; общий билирубин ≥1,5 × ВГН во время скрининга
   3. Клиренс креатинина <30 мл/мин во время скрининга.
4. По мнению исследователя, любое клинически значимое текущее или значимое в анамнезе соматическое или психическое заболевание (включая суицидальный риск, мысли, поведение или попытки самоубийства), любое медицинское расстройство, которое может потребовать лечения или делает маловероятным полное завершение исследования пациентом. или любое состояние, которое представляет чрезмерный риск, связанный с исследуемым продуктом или процедурами.

5. Клинически значимое рецидивирующее или нестабильное заболевание, которое может повлиять на действие, всасывание или распределение исследуемого продукта или может повлиять на клинические или лабораторные оценки, такие как (но не ограничиваясь ими):

   1. В анамнезе нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность или клинически значимые нарушения проводимости в течение 1 года до скрининга.
   2. Признаки клинически значимого нарушения функции почек или печени, включая поверхностный антиген гепатита В или антитела к вирусу гепатита С при скрининге.
   3. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое > 95 мм рт. ст.) или гипотония (систолическое < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое < 60 мм рт. ст.). Допускаются две повторные оценки во время скрининга.
   4. Известный неконтролируемый диабет, определяемый уровнем гемоглобина A1c > 7,5, или инсулинозависимый диабет.
6. По мнению исследователя, у него возникло серьезное системное заболевание в течение 30 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
7. Припадок в течение 3 лет до скрининга.
8. История клинически значимого заболевания, которое могло бы помешать пациенту выполнять инструкции по исследованию, подвергнуть пациента повышенному риску или могло бы затруднить интерпретацию результатов исследования.
9. В анамнезе перенесенные злокачественные новообразования (за исключением немеланомного рака кожи, подвергшегося адекватному лечению, или карциномы шейки матки in situ).
10. МРТ головного мозга с признаками любого из следующих признаков: >4 микрокровоизлияний; >1 долевое микрокровоизлияние; зона поверхностного сидероза; субарахноидальное кровоизлияние; любое другое кровотечение >10 мм; >2 лакунарных инфаркта или кортикального инфаркта; субъектам с тяжелыми периваскулярными пространствами или с какой-либо гиперинтенсивностью в мультиспорте потребуется проверка PI перед включением.
11. Инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в течение 12 месяцев до скрининга.
12. Противопоказания к ПЭТ или МРТ головного мозга.
13. Отрицательный результат ПЭТ с любым лигандом, нацеленным на амилоид, в течение 6 месяцев после скрининга или во время скрининга.
14. Беременность или кормление грудью.
15. Злоупотребление алкоголем и/или другими психоактивными веществами в анамнезе в течение 12 месяцев до приема исследуемого препарата.
16. Положительный тест на алкоголь (с использованием теста на выдыхание алкоголя) или запрещенных наркотиков во время скрининга.
17. Документированная история антител к вирусу иммунодефицита человека.
18. Заражение коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) в течение 2 недель после скрининга или наличие симптомов COVID-19 во время скрининга.
19. В настоящее время получает антиамилоидное лечение, либо продаваемое (адуканумаб, леканемаб, донанемаб), либо исследуемое, либо получало антиамилоидную терапию в течение 9 месяцев до скрининга. В случае исследуемого лечения не будут исключены те, кто, как известно, получал плацебо.
20. Противопоказания к люмбальной пункции (ЛП), включая: чувствительность к местному анестетику, международное нормализованное отношение (МНО) > 1,4 или другая коагулопатия, количество тромбоцитов < 120 000/мкл, инфекция в желаемом месте ЛП, текущий прием антикоагулянтов. за исключением низких доз аспирина, дегенеративного артрита, сколиоза позвоночника, операций на позвоночнике, подозрения на повышенное внутричерепное давление в анамнезе или неврологического осмотр, несообщающаяся гидроцефалия или внутричерепное образование, или предшествующая история спинного образования или травмы и/или другие известные клинически значимые аномалии позвоночника.
21. Донорская кровь или продукты крови (например, плазма, тромбоциты) в течение 56 дней до первой дозы исследуемого препарата.
22. Получали исследуемый активный агент (например, не плацебо) в течение последних 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, какой из периодов дольше (если известно).
23. Известные в анамнезе тяжелые аллергические реакции или гиперчувствительность к любым компонентам инфузии PMN310.