PMN310 em pacientes com doença de Alzheimer precoce (PRECISE-AD)

Critérios de inclusão:

1. Paciente e cuidador fornecem consentimento informado por escrito.
2. Ambulatorial masculino ou feminino ≥ 50 anos de idade com habilidades visuais e auditivas adequadas para realizar as avaliações cognitivas e funcionais na opinião do Investigador.

3. Atende a todos os seguintes critérios clínicos para comprometimento cognitivo leve (MCI) devido à DA ou demência por DA leve na triagem:

   1. Critérios do National Institute on Aging-Alzheimer's Association para MCI devido à DA ou demência da DA leve (estágios 3 e 4)
   2. Classificação clínica global de demência (CDR) de 0,5 1,0 e pontuação da caixa de memória ≥ 0,5 na triagem e na linha de base
   3. Comprometimento objetivo na memória episódica, conforme indicado por pelo menos 1 desvio padrão (DP) abaixo da média ajustada para idade na Escala de Memória Wechsler IV-Memória Lógica (subescala) II
   4. Pontuação do MEEM entre ≥ 20 e 28 inclusive na triagem, e
   5. Uma PET com amiloide positiva dentro de 6 meses após a triagem, consistente com DA, ou uma PET com amiloide positiva durante a triagem.
4. Índice de massa corporal entre 18,5 e 35 kg/m2 inclusive.

5. Pacientes com potencial para engravidar devem atender aos seguintes critérios:

   1. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem estar dispostos a usar um método contraceptivo de barreira dupla aprovado (por exemplo, preservativo mais dispositivo intrauterino, preservativo mais contracepção hormonal ou dispositivo de barreira dupla) durante e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo
   2. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante a triagem, um teste de gravidez de urina negativo antes de cada dose e não estar amamentando no momento.

6. Pacientes sem potencial para engravidar devem atender a 1 dos seguintes:

   1. Mulher na pós-menopausa (ou seja, 12 meses consecutivos de amenorreia espontânea, idade > 51 anos e hormônio folículo-estimulante > 30 mUI/mL)
   2. Cirurgicamente estéril (ou seja, ooforectomia bilateral ou histerectomia).
7. Tem um cuidador confiável que concorda em acompanhar o paciente nas visitas do estudo, relatar com precisão o estado do paciente, fornecer feedback sobre avaliações funcionais e de segurança e garantir a conformidade com os requisitos do estudo.
8. Confirmado ter acesso venoso aceitável para coletas de sangue e administração IV do medicamento do estudo (ou seja, PMN310 ou placebo).
9. Pacientes em uso de inibidores de acetilcolinesterase ou memantina aprovados pela Food and Drug Administration são permitidos, desde que a dose tenha permanecido estável por pelo menos 3 meses antes da triagem.

Critérios de exclusão:

1. Viver em uma unidade de enfermagem de cuidados contínuos ou de cuidados de longo prazo. Pacientes ambulatoriais que moram em casa ou em uma unidade de vida assistida são elegíveis para o estudo.
2. Condição médica ou neurológica (exceto DA; ou seja, doença de Parkinson, doença de Huntington, demência temporal frontal, demência com corpos de Lewy) considerada como contribuindo para o comprometimento cognitivo do paciente.

3. Anormalidades laboratoriais e eletrocardiográficas (ECG):

   1. Intervalo QT (QTcF) > 450 ms (homens) ou > 470 ms (mulheres) durante a triagem
   2. Alanina aminotransferase ≥ 2 × limite superior do normal (LSN); aspartato aminotransferase ≥ 2 × LSN; bilirrubina total ≥1,5 × LSN durante a triagem
   3. Depuração de creatinina < 30mL/min durante a triagem.
4. Na opinião do Investigador, qualquer histórico atual ou relevante clinicamente significativo de doença física ou psiquiátrica (incluindo risco de suicídio, ideação, comportamento ou tentativas de suicídio), qualquer distúrbio médico que possa exigir tratamento ou tornar improvável que o paciente conclua totalmente o estudo , ou qualquer condição que apresente risco indevido do produto ou procedimentos sob investigação.

5. Doença recorrente clinicamente significativa ou doença instável que possa afetar a ação, absorção ou disposição do produto sob investigação, ou que possa afetar avaliações clínicas ou laboratoriais, como (mas não limitado a) o seguinte:

   1. História de angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca crônica ou anomalias de condução clinicamente significativas no período de 1 ano antes da triagem
   2. Indicação de comprometimento clinicamente significativo da função renal ou hepática, incluindo antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo do vírus da hepatite C na triagem
   3. Hipertensão mal controlada (sistólica > 160 mmHg e/ou diastólica > 95 mmHg) ou hipotensão (sistólica < 90 mmHg e/ou diastólica < 60 mmHg). São permitidas duas avaliações repetidas durante a triagem
   4. Diabetes não controlado conhecido definido por hemoglobina A1c> 7,5 ou diabetes dependente de insulina.
6. Teve uma doença sistêmica significativa, conforme julgado pelo Investigador, dentro de 30 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
7. Convulsão nos 3 anos anteriores à triagem.
8. História de uma condição médica clinicamente significativa que pudesse interferir na capacidade do paciente de cumprir as instruções do estudo, colocaria o paciente em risco aumentado ou poderia confundir a interpretação dos resultados do estudo.
9. História de malignidade prévia (exceto câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou carcinoma in situ do colo do útero).
10. RM cerebral com evidência de qualquer um dos seguintes achados: >4 microhemorragias; >1 microhemorragia lobar; área de siderose superficial; hemorragia subaracnóidea; qualquer outra hemorragia >10 mm; >2 infartos lacunares ou infarto cortical; indivíduos com espaços perivasculares graves ou com hiperintensidades em um padrão multiesportivo exigirão revisão de IP antes da inclusão.
11. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 12 meses anteriores à triagem.
12. Contra-indicação para PET ou ressonância magnética cerebral.
13. PET scan negativo com qualquer ligante direcionado a amilóide dentro de 6 meses após a triagem ou durante a triagem.
14. Grávida ou amamentando.
15. História de abuso de álcool e/ou abuso de outras substâncias nos 12 meses anteriores à administração do medicamento em estudo.
16. Teste positivo para álcool (usando um teste de alcoolemia) ou drogas ilícitas de abuso na triagem.
17. História documentada de anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana.
18. Infecção por doença por coronavírus 2019 (COVID-19) dentro de 2 semanas após a triagem ou sintomas contínuos de COVID-19 na triagem.
19. Atualmente recebendo tratamento antiamilóide, comercializado (aducanumabe, lecanemabe, donanemabe) ou experimental ou recebeu terapia antiamilóide nos 9 meses anteriores à triagem. No caso de tratamento experimental, aqueles que receberam placebo não serão excluídos.
20. Contra-indicação para realização de punção lombar (PL), incluindo: sensibilidade ao anestésico local, razão normalizada internacional (INR) > 1,4 ou outra coagulopatia, contagem de células plaquetárias < 120.000/µL, infecção no local desejado da LP, uso atual de medicação anticoagulante exceto para aspirina em dose baixa, artrite degenerativa, escoliose espinhal, cirurgia nas costas, suspeita de aumento da pressão intracraniana na história ou exame neurológico, hidrocefalia não comunicante ou massa intracraniana, ou história prévia de massa espinhal ou trauma e/ou outras anormalidades espinhais clinicamente significativas conhecidas.
21. Sangue ou hemoderivados doados (por exemplo, plasma, plaquetas) dentro de 56 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
22. Recebeu um agente ativo experimental (por exemplo, não placebo) nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo (se conhecido).
23. História conhecida de reação alérgica grave ou hipersensibilidade a qualquer componente da infusão de PMN310.